检查CLL的过去、现在和未来发展

  • 2021-12-23 14:12:47

检查CLL的过去、现在和未来发展


CancerNetwork®回顾了整个2021年慢性淋巴细胞白血病领域的发展,以及2022年可能发生的未来潜在事件,马修S.戴维斯,医学博士,医学硕士。


2021年在治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)方面取得了多项进展,包括与新型伯顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂相关的有希望的数据,例如zanubrutinib(Brukinsa)以及对连续与时间限制方案的益处的检验,根据MatthewS.Davids,MD,MMSc。



展望新的一年,Davids重点介绍了该领域的临床医生在新的一年中见证的一些潜在事件。

“现在CLL中发生了很多令人兴奋的事情,”他解释说。“我确实希望that我们可能会在2022年的一线环境中看到ibrutinibImbruvica和venetoclaxVenclexta的标签。这是我们第一次可以选择拥有一种全口服新型药物一线CLL的限时方案。我们还有非共价BTK抑制剂的新数据,例如pirtobrutinibLOXO-305;我们在2021年美国血液学会年会暨博览会(ASH)上看到了一些很棒的数据表明这种药物甚至可以用于第一代共价BTK抑制剂治疗进展的患者,即使他们已经服用了venetoclax。很难总是知道这些类型的批准的时间表是什么,但我认为我们至少会在2022年看到pirtobrutinib不断发展的数据集。”


在接受CancerNetwork®采访时,Dana-Farber癌症研究所淋巴瘤部门的医生兼临床研究主任以及哈佛医学院的医学副教授Davids强调了可能在2022年做出的潜在FDA决定,例如作为一线ibrutinib/venetoclax的潜在批准,以及决定批准或延长ublituximab(TG-1101)和umbralisib(Ukoniq)治疗CLL和小淋巴细胞白血病(SLL)的标签。


请务必阅读我们由3部分组成的年终总结系列的第1部分,其中医学博士YaelCohen讨论了2021年多发性骨髓瘤领域的更新。


CancerNetwork®:我们的谈话是在今年的ASH年会和研讨会上进行的。回顾会议,有没有让您觉得特别有影响力的研究?


Davids:今年在CLL举行的ASH会议上有几篇有影响力的摘要。对我来说,我看到的更令人兴奋的一项是第3阶段CLL13试验NCT02950051。这是一项在欧洲进行的近1000名患者的研究,主要将基于维奈托克的各种组合与化学免疫疗法进行比较。在这次ASH会议上,我们首次看到了研究中的微小残留病(MRD)数据。对我来说,一些要点是venetoclax加obinutuzumabGazyva组合表现良好与高检测不到MRD的比率。它肯定比化学免疫疗法高得多,这并不是一个巨大的惊喜,但也比利妥昔单抗Rituxan的venetoclax高得多,CD20抗体产生如此大的差异有点令人惊讶。该研究还采用了依鲁替尼、venetoclax和obinutuzumab的三联方案。虽然它本身看起来比venetoclax/obinutuzumab更有效,但我确实认为双联药物表现相当不错。


因此,我们还首次看到了来自3期SEQUOIA研究NCT03336333的队列1数据。这是一项针对zanubrutinib的注册研究,与苯达莫司汀和利妥昔单抗相比,它是一种更新、更具特异性的BTK抑制剂。这是一项有利于zanubrutinib的PFS的积极研究,并且可能会为该方案贴上标签,希望将来能用于CLL。还介绍了其他几项有影响力的研究,包括依鲁替尼加venetoclax的各种组合,均适用于老年患者,例如,在3期GLOW研究的更新NCT03462719中,以及在更新至更年轻的健康患者中第2阶段CAPTIVATE研究NCT02910583确实显示出非常好的持久反应。我们提供了一些关于伊布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗年轻CLL患者的数据。这在深度响应方面也被证明是非常持久的,包括97%的PFS率和大约40个月的随访。它不会广泛应用于大量CLL患者,但它可能适用于那些可能希望对其疾病进行功能性治愈的非常年轻、健康的患者。我们认为这是应该在更大的比较研究中探索的方案类型。


回顾2021年,您认为CLL领域有哪些研究对治疗前景产生了影响?


从2021年开始,我将重点关注3个主要领域。其中之一是对venetoclax加obinutuzumab进行长期随访的想法。我们在今年早些时候看到了3期CLL14试验(NCT02242942)的发表,并进行了4年的随访显示接受1venetoclax加obinutuzumab的年份。对我来说,这很有影响并且给了我信心,我的患者在经过1年的限时治疗后可以享受长期的缓解,大部分患者可能除外患有TP53异常疾病的高风险患者。这些患者的PFS确实较短,尽管仍然接近4年,这令人印象深刻。


我们还看到了在2021年美国临床肿瘤学会年会上公布的关于Elevate-TN3期研究的长期数据NCT02475681。这是更具体的BTK抑制剂acalabrutinibCalquence在一线环境中的注册试验;这看起来也很不错。大约87%的患者在使用acalabrutinib/obinutuzumab治疗时在48个月时无进展,而单独使用acalabrutinib治疗的情况略低,但仍然非常好。再次,这给了我们很大的信心,我们可以使用acalabrutinib作为持续治疗。


对临床实践非常有影响的第三个领域是3期Elevate-RR研究的读数NCT02477696。这是我们已经等待了好几年的试验。这是一项针对原始BTK抑制剂依鲁替尼与阿卡布替尼在复发/难治性高危CLL患者中进行的头对头研究。该研究显示在功效方面完全等效;两组的中位PFS均为38.4个月。但从安全角度来看,acalabrutinib具有显着优势——总体心血管疾病发生率较低、房颤较少、高血压较少、总体出血较少,以及其他因素(如间质性肺病)发生率较低。对我来说,这对刚开始使用BTK抑制剂的患者具有影响力,尽管我们确实有长期使用ibrutinib的经验,但我现在更倾向于使用acalabrutinib。还是很厉害的药


今年,FDA决定继续审查ublituximab和umbralisib用于治疗CLL和SLL的申请。我们看到哪些数据支持这种组合,您认为潜在批准的含义是什么?


对于ublituximab和umbralisibU2,我们有一些关于这两种药物单独和组合的早期数据,看起来很有希望。这激发了UNITY-CLL3期试验NCT02612311的开发。现在,这是我们研究U2方案的最大数据集。该研究以分层方式将一线和复发/难治性患者随机分配至U2组与苯丁酸氮芥和obinutuzumab组。我们已经看到该研究提供的数据表明,与苯丁酸氮芥加obinutuzumab相比,U2在一线和复发患者中的PFS显着更长。此外,umbralisib的耐受性看起来确实比我们对其他PI3K抑制剂药物(如idelalisibZydelig和duvelisibCopiktra)的预期更有利,特别是在无法安全使用其他药物的前线环境中。他们确实在使用U2的前线环境中的UNITY-CLL研究中显示了可行性。这是FDA在决定是否将umbralisib的标签扩展到CLL以及是否首次批准ublituximab用于该疾病时将审查的主要数据集。


今年针对CLL患者的CART细胞疗法是否有任何显着进展?


2021年的ASH会议是CART细胞治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个巨大事件。但对于CLL来说,事情要安静一些。我们在今年早些时候的夏季会议上看到了有关lisocabtagenemaraleucelLiso-cel;Breyanzi,一种CD19导向的CART细胞治疗复发性CLL,在TRANSCEND-CLL-0041期研究(NCT03331198)。这些数据是在今年2021年发布的,这对于看到并看起来很有希望非常有帮助。liso-cel的单药数据显示大约45%的完全缓解率,并且超过80%或更多的患者实现了检测不到的MRD。今年早些时候还提供了一些数据,关于CART细胞疗法与依鲁替尼的组合。这也适用于liso-cel,这是一个很有前途的组合。接受治疗的患者人数仍然很少;我们正在等待更大的数据集。我认为我们将看到CLL中CART细胞疗法的批准还为时过早。然而,我确实认为这对我们的患者来说是一种很有前途的治疗方式,并且它最终将在这种疾病中发挥作用。我希望我们很快就会看到更大的数据集出现。


展望2022年,我们可以期待在CLL领域看到哪些发展?


CLL现在有很多令人兴奋的事情正在发生。我确实希望在2022年,我们可能会在一线环境中看到依鲁替尼加维奈托克的标签。这是我们第一次可以选择为一线CLL提供全口服新型药物、限时方案。我认为这很令人兴奋。我们也有非共价BTK抑制剂的数据,例如pirtobrutinib。我们在ASH上看到了一些很好的数据,表明这种药物即使对第一代共价BTK抑制剂取得进展的患者也有效,即使他们已经服用了Venetoclax。很难总是知道这些类型的批准的时间表是什么,但我认为我们至少会在2022年看到pirtobrutinib不断发展的数据集。


我们还有U2方案正在开发中,FDA将在2022年对其进行审查,他们将决定是否会获得标签。我们在世界各地进行了许多重要的正在进行的研究,以期回答该领域的一些关键问题。有其中几个让我最兴奋,一个正在3期CLL17研究NCT04608318,该研究已经在由德国CLL研究小组领导的欧洲启动,有助于回答这个关键问题与限时前线治疗相比。哪个更好?该研究特点依鲁替尼持续与2种限时组合中的一种:依鲁替尼加venetoclax或obinutuzumab加venetoclax。我们还将在2022年在美国和世界各地启动第3阶段MAGIC研究NCT03836261。这是在前线环境中寻找Venetoclax的最佳组合伙伴;是BTK抑制剂acalabrutinib,还是obinutuzumab?这是一项比较这两种方案的3期随机试验,均以MRD驱动的方式给予。我们希望最终能回答有关该领域限时治疗的重要问题。


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