研究发现，CAR - NK细胞代谢适应度的丧失是肿瘤抵抗的关键机制

研究发现，CAR - NK细胞代谢适应度的丧失是肿瘤抵抗的关键机制

由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导的一项新研究发现，嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞代谢适应性的丧失是抵抗的关键机制，输注细胞逐渐失去与肿瘤细胞竞争营养的能力，导致肿瘤复发。

今天发表在《科学进展》上的研究表明，改造CAR NK细胞表达白细胞介素-15（IL-15）可增强细胞的代谢适应性，并提供更持久的抗肿瘤反应。此外，与单次剂量相比，两次输注表达IL-15的CAR NK细胞提高了存活率。

合作研究由共同通讯作者Ken Chen博士领导，生物信息学和计算生物学教授，Katy Rezvani博士，干细胞移植和细胞疗法教授，以及Chen和Rezvani实验室的研究人员。

“了解耐药机制有助于更有针对性的询问，以确定我们可以减轻或规避这些耐药机制并提高CAR NK细胞疗法疗效的策略，”陈说。

作为临床前研究的一部分，研究人员专注于具有靶向CD19肿瘤抗原（CAR19）的CAR的基因工程NK细胞。使用淋巴瘤的实验室模型，他们评估了单独表达CAR19，单独表达IL-15或同时表达CAR19和IL-15的细胞，以研究IL-15激活NK细胞的能力并增强其效力和持久性。

研究人员观察到NK细胞簇的出现，这些细胞簇具有与体内进化和肿瘤控制的不同阶段相关的不同激活模式，功能和代谢特征。与高代谢活性肿瘤的相互作用导致NK细胞的代谢适应性丧失，IL-15的表达部分克服了这种适应性。

为了克服这种抵抗力，小鼠在第一次输注后19天接受了第二次CAR15 / IL-14 NK细胞的输注。第二次输注增加了功能性NK细胞的数量，并导致长期肿瘤根除。

作为最近临床试验的一部分，临床前发现的相关性在两名接受CAR19 / IL-15 NK细胞治疗的淋巴恶性肿瘤患者的样本中得到证实。

“我们的数据表明，使用CAR NK细胞的成功治疗可能需要多次输注，以实现能够产生强烈抗肿瘤反应的强大NK细胞群，特别是对于难以治疗和高代谢活性的肿瘤，”Rezvani说。

第二次输注后功能性NK细胞的增加为研究人员提供了一种临床上可行的策略，以提高CAR NK细胞疗法的疗效，并值得进一步研究。研究人员将继续在其他肿瘤模型中验证他们的发现，并在即将进行的临床试验中用CAR NK细胞靶向实体瘤中的CD70来研究耐药机制。