这一发现为治疗肝癌提供了新的途径

这一发现为治疗肝癌提供了新的途径

对天然酶与肝癌药物索拉非尼之间关系的理解取得突破，可以提高该药物的有效性，目前该药物仅可延长肝癌患者的生命两到三个月。发表在《细胞死亡与疾病》杂志上的一项关于DDX5酶与肝癌索拉非尼之间关系的研究指出，有可能将现有的抗癌药物与刺激这种酶产生的治疗方法相结合。

“如果我们能找到一种在治疗过程中在肝脏中连续表达DDX5的方法，那么索拉非尼和其他多酪氨酸激酶抑制剂具有更好的抗肿瘤功效，”普渡大学兽医学院首席研究员兼基础医学科学杰出教授Ourania Andrisani说。“这是一个基础性发现，由此，我们可以想出开发肝癌有效疗法的新方法。

根据 2022 年发表在《肝病学杂志》上的一篇文章，全球每年有超过 100 万人死于肝癌，即使在富裕国家，存活率仍然很低，从几个欧洲国家的不到 10% 到日本的 30% 不等。

全世界超过一半的肝癌病例是由乙型肝炎病毒（HBV）的慢性感染引起的，这是Andrisani的研究课题之一。作为对HBV研究的一部分，Andrisani正在追踪DDX5在病毒生物合成中的作用。DDX5是一类称为RNA解旋酶的蛋白质之一，可修饰RNA的结构，参与RNA生物学的各个方面。

在这项新研究中，Andrisani的团队研究了DDX5和索拉非尼之间的关系，索拉非尼是一种成熟的肝癌治疗方法，其有效性是短暂的。在对接受索拉非尼治疗的患者的肝癌细胞和医疗保健记录的分析中，DDX5水平较高的患者比DDX5水平较低的患者寿命更长。

有趣的是，索拉非尼本身降低了肝癌细胞和肝癌动物模型中DDX5的水平，RNA测序表明该药物激活了Wnt/β-catenin通路不可或缺的基因，这是一系列分子步骤，通常在肝脏胚胎发育期间活跃，当激活不当时与肝癌相关。

接下来，研究小组使用工程化肝癌细胞表明，提高DDX5蛋白水平可以提高索拉非尼在减少肝肿瘤生长方面的功效。当用抗生素多西环素治疗时，肝癌细胞被设计为开启DDX5蛋白的产生。

植入小鼠体内的工程细胞产生的肿瘤用索拉非尼与多西环素一起治疗或不与多西环素作为对照一起治疗。用多西环素治疗的肿瘤在重量上明显小于那些没有被刺激产生高水平DDX5的肿瘤。在用索拉非尼和多西环素制备DDX5的小鼠两周治疗期间，肿瘤重量平均降低50%，而单独使用多西环素或单独使用索拉非尼对肿瘤重量没有显着影响。

在之前的研究中，Andrisani的团队发现DDX5抑制HBV复制，并且DDX5的水平随着慢性HBV感染而下降。她的工作还表明，DDX5有助于抑制Wnt/β-catenin通路。

Andrisani说，基于新发现的潜在疗法将涉及将mRNA递送至肝细胞，使它们产生DDX5蛋白，就像在COVID-19疫苗中使用mRNA来指导细胞制造病毒蛋白一样。

“我们希望这一发现能够激发利用这种机制的治疗方法，”Andrisani说。“这将是一种干净、简洁的方法，因为我们可以靶向肝脏内的癌细胞，并且只要患者服用索拉非尼，就可以继续治疗。一旦治疗结束，DDX5 mRNA的递送也将停止。