D8 Fab CAR增加小R/R多发性骨髓瘤患者的ORR

D8 Fab CAR增加小R/R多发性骨髓瘤患者的ORR

2023年美国血液病学会(ASH)年会上公布的MCARTY一期研究结果显示，在一小群复发/难治性多发性骨髓瘤患者中使用D8 Fab CAR时，活性增加。

在中位随访6个月时，输注组11例患者的客观缓解率(ORR)为100%。3名患者有部分缓解，1名患者有非常好的部分缓解，7名患者有完全缓解或严格的完全缓解。总体而言，无进展生存期未达到。此外，研究人员没有报告免疫效应细胞相关神经毒性(ICAN)综合征的病例。

研究人员旨在开发一种超敏感b细胞成熟抗原(BCMA) CAR，在使用CAR时共同靶向CD19，并在临床研究中测试该产品。

“MCARTY是一项针对复发/难治性多发性骨髓瘤的1期招募试验，在2个独立的平行队列中进行直接比较，”该研究的主要作者、伦敦大学学院临床高级研究员Lydia Lee医学博士在报告中说。

本研究的第1部分用于鉴定从大鼠文库中生成的高敏感BCMA结合物。Lee指出，通过噬菌体展示和下一代测序选择结合剂，并将泛序列转导到人类细胞中进行进一步分析。共鉴定了13个细胞，重点是超低BCMA细胞系。通过这一过程，选择了D8粘结剂。

发现D8增加了BCMA与增加的表面CAR抗原的结合，从而提高了敏感性。Lee还强调了D8 Fab CAR结构在功能评估方面的有效性提高。

低密度抗原与bb2121和LCAR-B38M相比，D8 Fab CAR对前者的敏感性增加。Lee还指出，bb2121和LCAR-B38M分别是二羧基单链(Abecma)和二羧基单链(Carvykti)的基础。体外实验观察到，在缺乏抗原的情况下，体外实验具有较好的杀伤效果，与BCMA低靶点的杀伤比为1:8，并且在96小时内缺乏增殖。与其他BCMA CARs和检测相比，这可能是由于缺乏滋补信号。

第二部分重点研究了低亲和力结合物obbecabtagene autoeucel (obbecabtagene autoeucel, obe-cel)对CD19的共靶向作用。Obe-cel已被证明具有持久性和耐受性，这就是为什么它被选为多发性骨髓瘤的共同靶向策略。

Lee解释说，之所以使用共转导，是因为它不会破坏obe细胞或D8 Fab CAR的表达。此外，它还展示了几种潜在的共同靶向策略，并使CARs保持不变。在Prodigy自动化平台上，T细胞被D8病毒效应器单独或同时与2个单独的抗病毒构建物激活和转导。

双转导T细胞AUTO8包含3个单表达和双表达的CAR - T细胞群。这种T细胞可以靶向CD19和BCMA。

第3部分包含MCARTY试验，该试验旨在测试D8 BCMA CAR和AUTO8，将患者分为2组。共筛选13例患者，12例接受治疗，1例病情进展。共输注11例患者。静脉到静脉的中位时间为55天。

对患者进行筛选，提取CAR - T细胞，然后根据Prodigy自动化系统进行选择，方案持续6至8天。随后在-5、-4和-3天分别给予细胞磷酰胺300 mg/m2和氟达拉滨30 mg/m2三次剂量。患者随后进行CAR输注并随访。

试验设计是一个交错的6卷设计。在队列1中，给予50 × 106的BCMA CAR - T细胞。在队列2中，他们被给予50 x 106和150 x 106进行直接比较。

如果患者患有复发/难治性多发性骨髓瘤，分泌性疾病，三次暴露于先前的治疗，对最后一线治疗难治性，并且ECOG表现状态为0或1，则纳入试验。没有基于BCMA表达的选择。

主要终点是安全性和可行性，次要终点是疗效、生存和CAR持续性。

总的来说，82%的患者为男性，患者的中位年龄为50岁。患者先前接受的治疗中位数为4线。没有患者有髓外疾病，只有1例患者既往有BCMA暴露。

在50 x 106和150 x 106给药方案下，D8 BCMA CAR和AUTO8队列的安全性具有可比性。总体而言，91%的患者有细胞因子释放综合征，中位发病时间为0.5天，中位持续时间为4天。没有关于ICANs的报告。64%的患者接受Tocilizumab治疗，18%接受类固醇治疗。