出国看病资讯防止癌症发展的蛋白p53，如果不断被激活，可以促进肝癌

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p53是癌症生物学中最重要的蛋白质之一。p53通常被称为“基因组的守护者”，它会因响应DNA损伤等各种细胞应激源而被激活。它的激活诱导不同的过程，例如受控的细胞死亡，如果细胞变得异常，可以防止癌症的发展。正因为如此，p53突变在癌症中极为常见，包括肝细胞癌。然而，在最近发表在《癌症研究》上的一篇文章中，大阪大学的一组研究人员观察到，慢性肝病（CLD）患者肝细胞中p53的持续激活实际上可以促进肝癌的发展。——出国看病

CLD可由病毒，酒精使用和脂肪堆积等不同因素引起，所有这些都可以诱导p53活化。先前的研究表明，p53在CLD患者的肝细胞中处于恒定的激活状态。然而，目前尚不清楚这在CLD病理生理学中起什么作用。——出国看病

“临床数据清楚地表明，p53在CLD患者的肝细胞中被激活，”该研究的第一作者Yuki Makino说。“由于p53是人体如何防止肿瘤形成的重要组成部分，因此它在CLD中的作用变得更加有趣。——出国看病

为了解决他们的问题，研究小组生成了一个在肝细胞中积累p53的小鼠模型。这是通过删除Mdm2来完成的，Mdm2是负责通过靶向其降解来调节p53表达的蛋白质。这些小鼠发生肝脏炎症，伴有较多的肝细胞凋亡和衰老相关的分泌表型（SASP），这是一种细胞在微环境中产生信号的现象，可导致附近的细胞癌变。事实上，p53积累的小鼠确实增加了肝肿瘤的发展。——出国看病

基于144例丙型肝炎病毒（HCV）患者p21表达水平的肝肿瘤发病率。（CC BY-NC-ND. 2022 Makino Y， et al. 肝细胞中肿瘤抑制因子p53的组成性激活矛盾地促进了非细胞自主肝癌的发生。——出国看病

通过肝细胞特异性Kras突变小鼠的p53激活和peretinoin（4月龄）的肿瘤抑制作用增加肝脏癌变。（CC BY-NC-ND. 2022 Makino Y， et al. 肝细胞中肿瘤抑制因子p53的组成性激活矛盾地促进了非细胞自主肝癌的发生。——出国看病

基于144例丙型肝炎病毒（HCV）患者p21表达水平的肝肿瘤发病率。（CC BY-NC-ND. 2022 Makino Y， et al. 肝细胞中肿瘤抑制因子p53的组成性激活矛盾地促进了非细胞自主肝癌的发生。——出国看病

通过肝细胞特异性Kras突变小鼠的p53激活和peretinoin（4月龄）的肿瘤抑制作用增加肝脏癌变。（CC BY-NC-ND. 2022 Makino Y， et al. 肝细胞中肿瘤抑制因子p53的组成性激活矛盾地促进了非细胞自主肝癌的发生。——出国看病

“我们还观察到肝脏祖细胞（HPCs）的扩大群体，这些细胞具有干细胞样的特征，”资深作者Tetsuo Takehara解释说。“当HPC被分离，在培养物中生长，然后在实验室小鼠的皮肤下注射时，这些动物发展了肿瘤。这表明HPC在p53积累的动物中看到的肝肿瘤形成中发挥了关键作用。——出国看病

有趣的是，当除肝细胞中的Mdm2外，p53被删除时，肝肿瘤发展的加速和其他观察到的表型没有发生。这些结果证明了恒定p53活性在肿瘤发生中的意义。——出国看病

“然后，我们将182名CLD患者的样本与23个健康肝脏样本进行了比较，”牧野博士说。“CLD肝活检样本显示活化的p53与细胞凋亡水平，SASP，HPC相关基因表达以及后来的癌症发展呈正相关。——出国看病

作者得出结论，CLD患者肝细胞中组成性激活的p53可以产生支持HPC肿瘤形成的微环境。他们的工作提出了一种新的和矛盾的肝肿瘤发生机制，因为p53是最着名的肿瘤抑制基因之一。这些数据可以突出p53作为CLD患者的潜在癌症预防治疗靶点。——出国看病