FDA加速批准mobocertinib用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌

FDA加速批准mobocertinib用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌

2021年9月15日，美国FDA加速批准武田制药公司的mobocertinib用于治疗含铂化疗期间或之后进展的、表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，患者需先经FDA批准的检测确认EGFR20号外显子插入突变阳性结果。FDA同时批准了OncomineDxTargetTest作为mobocertinib的二代测序伴随诊断工具，用于识别EGFR20号外显子插入突变阳性的非小细胞肺癌患者。NGS检测对这些患者至关重要，与现有检测相比，NGS检测可以实现更准确的诊断。此前，mobocertinib已获FDA授予优先审评资格、突破性疗法认定、快速通道认定和孤儿药认定。mobocertinib是首款也是目前唯一一款获批专门用于EGFR20号外显子插入突变阳性患者的口服疗法。

美国丹娜法伯癌症研究院PasiA.Jänne博士表示：“EGFR20号外显子插入突变阳性非小细胞肺癌在过去缺乏治疗手段，我们无法用传统的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行有效靶向。mobocertinib的获批是一项重大的进步，它将为医生和患者提供一款全新的靶向口服疗法，这款疗法专为该患者群体设计，并且已在患者中显示出具有临床意义的持续缓解。”

FDA的批准基于来自mobocertinib1/2期试验中既往接受过铂类化疗的患者数据。该试验入组114名既往接受过铂类化疗、EGFR20号外显子插入突变阳性非小细胞肺癌患者，这些患者以160mg剂量接受治疗。1/2期试验的结果于2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，经独立评审委员会（IRC）确认的客观缓解率（ORR）为28%（研究者确认的ORR为35%），经IRC确认的中位DoR为17.5个月，中位总生存期（OS）为24个月，经IRC确认的中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，疾病控制率达78%。Mobocertinib是一款口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门设计用于选择性靶向表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变。2020年10月，Mobocertinib在中国获得“突破性疗法认定”。2021年7月，Mobocertinib1/2期试验的结果已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理并正在审评中，用于治疗既往接受过化疗且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

Mobocertinib最常见的不良反应(>20%)是腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。产品标签包括QTc延长和尖端扭转型室性心动过速的加框警告，以及间质性肺病/肺炎、心脏毒性和腹泻的警告。推荐的Mobocertinib剂量为每天一次口服160mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

非小细胞肺癌

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。非小细胞肺癌的临床表现主要有：在早期阶段：患者会胸部胀痛、痰血、低热、咳嗽；在晚期阶段：患者会疲乏、体重减轻、食欲下降等表现，出现呼吸困难、咳嗽、咯血等局部症状。

关于EGFR20号外显子插入突变阳性非小细胞肺癌

EGFR突变在亚洲非小细胞肺癌患者中非常常见。不吸烟的晚期肺腺癌女性患者中，EGFR敏感突变的发生率可以高达60%以上。EGFR基因有不同位点、不同类型的突变。比如，EGFR基因19号外显子缺失突变、21号外显子L858R点突变，都是最常见的敏感突变类型，对第一代、第二代、第三代EGFR抑制剂均敏感，治疗有效率达70%甚至更高；而EGFR21号外显子T790M点突变，则是最常见的对第一代、第二代EGFR抑制剂耐药的突变类型，目前只有AZD9291等第三代靶向药可以治疗携带T790M突变的患者。表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变阳性NSCLC约占NSCLC患者的1-2%。由于EGFRTKI（不专门靶向EGFR20号外显子插入突变）和化疗对这些患者的获益有限，该疾病的预后比其他EGFR突变型NSCLC更差，这种肺癌非常罕见，不仅诊断率低，而且缺乏靶向治疗手段。