一种针对耐药胆道癌的新型靶向分子疗法

一种针对耐药胆道癌的新型靶向分子疗法

胆道癌 （BTC），包括胆管癌 （CCA） 和胆囊癌 （GBC），在全球范围内变得越来越普遍。治疗BTC的有效化疗药物是吉西他滨。其他新型分子靶向药物也已开发出来;然而，它们只对治疗少数BTC病例有效。

此外，很少有药物对抗GEM的BTC有效。虽然手术是治疗 BTC 的最佳选择，但许多患者由于缺乏症状而诊断较晚。由于肝胆胰系统的复杂性，治疗BTC的医生面临的另一个挑战是确定适当的治疗方法。因此，为BTC开发新的处理策略，特别是对于抗GEM的BTC，是当务之急。

围绕microRNA（miRNA）构建的基于核酸的疗法是癌症治疗的下一个前沿领域。miRNA在基因表达中发挥作用，其失调被认为有助于癌症发病机制。现在，来自日本的研究人员正在探索microRNA-451a（miR-451a）的前景，这是一种在胆囊组织中发现的miRNA，作为一种可行的靶向核酸BTC疗法。

该团队由助理教授Koichiro Tsutsumi领导，以及来自日本冈山大学医院胃肠病科的Taisuke Obata博士和Motoyuki Otsuka博士，最近发现了miR-451a抗肿瘤作用的机制。他们的研究结果发表在《分子疗法—核酸》上。

“除了吉西他滨，很少有有效的药物可用于治疗BTC。因此，迫切需要新的疗法。此外，我们对可用于改善BTC预后的miRNA靶点知之甚少，尤其是在对GEM产生抗性的情况下，“Tsutsumi博士在讨论这项研究背后的动机时解释说。

该团队从先前的实验中获得证据表明，miR-451a在GBC患者中下调，他们决定以其他研究表明miRNA在引入人类GBC细胞时抑制细胞增殖。他们将 miR-451a 转染到 GBC、吉西他滨耐药 GBC （GR-GBC） 和吉西他滨耐药 CCA （GR-CCA） 细胞中，以了解其对肿瘤进展的影响。

他们还研究了转染后这三组的基因表达谱，以衡量miR-451a如何改变细胞信号通路。

“在模拟癌症环境的实验条件下，我们发现miR-451a显着减少了细胞增殖，诱导了细胞死亡，并减少了GBC，GR-CCA和GR-GBC细胞中化疗耐药细胞类型的发生，”Tsutsumi博士说。

他补充说：“已知促进转移和化疗耐药性的因素之一是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/ AKT通路。转染miR-451a后巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的下调部分抑制了该通路。这些发现支持了miR-451a作为抗GEM的BTC的替代疗法。

miR-451a在分子水平上的作用反映在2D或3D细胞培养实验中，其中GR-CCA和GR-GBC细胞在治疗后变得不那么有效。

Tsutsumi 博士正在展望未来，该小组正在计划未来的研究，以评估 miR-451a 的有效递送并验证其临床应用。他总结道：“基于核酸的治疗还不够成熟，无法被视为BTC的一线治疗，因此化疗和免疫疗法仍然占有一席之地。然而，鉴于miR-451a对耐GEM的BTC的抗肿瘤活性，我预计它们将成为进一步发展的主流替代品。