肿瘤细胞隐性表型特性的遗传学解释

  • 2021-07-19 17:15:23

原癌基因和癌基因的发现为细胞增殖的驱动机制提供了简单而有力的解释。原癌基因编码的蛋白质通过多种途径参与接收和加工细胞外环境来源的生长刺激信号。一旦这类基因发生突变,其释放的生长刺激信号就处于失控状态。癌蛋白失去原有的精细调控,开始源源不断地释放生长刺激信号,导致肿瘤细胞的不可控生长。


这一精心设计的调控系统在逻辑上意味着促进这—过程的分子必然被另外一些与此过程相拮抗的分子所中和平衡。生物学系统也遵循这一定律,由此可知,迄今为止我们讨论的这些生长促进基因只是细胞生长控制过程的一部分。


20世纪70年代和80年代早期,与癌基因的已知性质相悖的肿瘤细胞遗传学实验证据逐渐增多,这暗示着存在另一类功能不同的细胞生长调控基因——限制或抑制细胞增殖。这类抗生长基因称为抑癌基因(TSG),这类基因的失活或丢失参与肿瘤形成。一旦细胞丢失这类基因中的某一个,细胞将失去其生长抑制功能。现在,经过近30年的时间,我们逐渐认识到抑癌基因的失活在肿瘤发病过程中与癌基因的激活起着同样重要的作用。实际上,在人类许多肿瘤细胞的形成过程中,这些基因在细胞基因组中的丢失可能比癌基因的激活更为重要一些。


肿瘤细胞隐性表型特性的遗传学解释



实际上可以通过一个简单的遗传学模型来解释上述现象。这基于一个常见的遗传学现象:一个突变失活的等位基因在一个完整的野生型等位基因存在时是隐性的。


我们可以这样假设:正常细胞可带可以限制或抑制其增殖的基因。在肿瘤发展过程中,不断发展的肿瘤细胞丢失或失活了一个或多个这样的基因。一旦这些生长抑制基因丢失或失活,肿瘤细胞就会不再受这些生长抑制基因的调控而加速增殖。即只要这些基因缺失,肿瘤细胞就会持续恶性增殖。然而,当肿瘤细胞与正常细胞融合后,这些完整的野生型生长抑制基因将再一次在融合细胞内发挥作用,使肿瘤细胞的增殖一一至少是其肿瘤形成能力停止。


由于这些基因的野生型能够拮抗肿瘤细胞表型,因此被命名为抑癌基因(TSG),抑癌基因的存在一直饱受争议。支持该观点的证据显示,通过一系列突变使基因失活要比通过突变使其激活容易得多。例如,只有ss原癌基因的第12位、13位和61位密码子的点突变才可以使其激活。与之相反,对于一个抑癌基因或者对其他任何基因而言,其蛋白编码区域很多位点的点突变,或这些基因序列中的核酸片段随机缺失都可以使该蛋白失活。


哺乳动物细胞基因组染色体成对的性质为反对抑癌基因存在的理论提供了合理的依据。如果抑癌基因突变失活能够促进肿瘤细胞的生长,但由于这些等位基因是隐性的,那么理论上一个等位基因的失活对肿瘤细胞应该没有任何影响,因为隐性突变的等位基因与显性野生型的等位基因共存。所以只有当肿瘤细胞中某特定抑癌基因的一对野生型等位基因同时失活后,此细胞才能持续增殖。


两次独立的遗传学改变发生在同一对等位基因上,是一个极其繁杂的过程,在短暂的时间内发生这样的遗传学改变几乎是不可能的。因此两次突变发生的概率比一次突变发生的概率小得多,这样看来在肿瘤形成时间内要使抑癌基因的两个等位基因都失活几乎是不可能的。例如,单个等位基因突变失活的概率是10^-6/细胞代,而等位基因的两个拷贝都发生失活的概率更是低至10^-12/细胞代,再考虑到最初肿瘤细胞数目较少,肿瘤形成需要多个遗传学改变,以及这些突变细胞需要在几十年之内才能扩增成为临床可见的肿瘤,这就更加不可能了。



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