出国看病资讯新的蛋白质复合物结构揭示了靶向关键癌症途径的可能方法

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一些最臭名昭著的癌症驱动因素是RAS基因的突变，这导致大约四分之一的癌症患者的肿瘤生长。麻省理工学院布罗德研究所（Broad Institute of MIT）和哈佛大学（Harvard）以及达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的科学家已经确定了一种名为SHOC2的RAS途径蛋白及其结合的另外两种蛋白质的分子结构。这种三蛋白组装体称为SHOC2-MRAS-PP1C（“SMP”）复合物，可调节RAS信号通路并帮助具有RAS突变的癌细胞存活。——出国看病

通过X射线晶体学和低温电子显微镜揭示的这种复合物的高分辨率结构，表明药物可以与它结合以抑制RAS途径并阻断癌症生长的可能方式。这项发表在《自然》杂志上的研究强调了一种潜在的信号通路治疗策略，这种策略很难用药物靶向。——出国看病

这项工作是Dana-Farber，Deerfield Discovery and Development（Deerfield Management Company的子公司）的研究人员与Broad的癌症计划，遗传扰动平台和治疗学发展中心（CDoT）研究人员合作的结果。——出国看病

“通过解决结构，我们已经了解了很多关于SHOC2如何在这个电路中起作用的知识，它指出了你可以进行治疗干预的方法，”研究的共同资深作者和Broad研究所成员William Hahn说癌症计划。Hahn还是Dana-Farber的William Rosenberg医学教授，执行副总裁兼首席运营官。——出国看病

SHOC2 故事

Hahn，共同资深作者Andrew Aguirre，Dana-Farber的肿瘤学家和Broad的准会员，以及Hahn实验室的博士后研究员Jason Kwon，于2019年首次将SHOC2确定为可能的药物靶点。他们和他们的同事与Broad的癌症依赖性图谱项目一起正在研究具有RAS蛋白突变的癌症中的基本基因。当时，已经开发出称为MEK抑制剂的癌症药物来靶向RAS蛋白中的突变，但它们只对一小部分癌症患者有效。研究小组想知道另一种蛋白质是否使突变的RAS蛋白能够绕过这些抑制剂。——出国看病

在他们2019年的研究中，该团队使用CRISPR-Cas9在整个基因组中逐个敲除基因，以查看哪些基因可能导致RAS突变的癌细胞抵抗MEK抑制剂的作用。研究人员发现，当他们删除SHOC2基因或降低其表达时，MEK抑制剂在消除癌细胞方面非常有效，揭示了SHOC2是对MEK抑制剂耐药性的罪魁祸首。——出国看病

蛋白质拼图

该团队决定进一步研究SHOC2作为潜在目标，其中包括解决其结构。就在那时，来自CDoT和Deerfield Discovery and Development的研究人员加入了该团队。——出国看病

“我们从基因上鉴定了SHOC2，并知道它很重要，但为了在治疗上利用它，我们必须知道蛋白质的结构以识别关键的功能区域，”该项目负责人和该论文的共同第一作者Kwon说。

该团队与CDoT科学家合作，包括共同第一作者Behnoush Hajian，研究科学家，Yuemin Bian，计算科学家，以及共同资深作者Christopher Lemke，蛋白质科学和结构生物学主任。他们使用X射线晶体学和低温电子显微镜来解决SHOC2及其相互作用的蛋白质的高分辨率结构。——出国看病

他们发现，就其本身而言，SHOC2是一种马蹄形的支架蛋白，具有光滑的表面，这使得药物难以与之结合。然而，进一步的分析揭示了SHOC2如何汇集并结合两种关键蛋白质PP1C和MRAS的结构细节，这两种蛋白质也是RAS信号通路的一部分。该团队解决了这种三蛋白SMP复合物的结构，揭示了组分蛋白之间的新口袋，研究人员可能能够适应药物。——出国看病

“你看看SHOC2本身，你会想'我对此无能为力'，”Broad Institute科学家、CDoT高级主任Alex Burgin说。“但是当我第一次看到SMP复合物时，我马上就能看到多个口袋，在那里你可以想象结合药物。当我看到这个结构时，它变得非常令人兴奋，因为它创造了一条新的前进道路。——出国看病

从结构到功能

科学家们与Broad的遗传扰动平台的同事合作，还分析了SHOC2每个氨基酸的突变对蛋白质功能的影响，使用一种称为深度突变扫描的方法。他们产生的数据可用于识别SHOC2突变与其他疾病之间的新联系。例如，以前的研究表明，这种蛋白质的突变会导致Noonan样综合征，这是一种影响身体特征发展的先天性疾病。——出国看病

“真正能够实现的是，通过已经测试了每个可能的突变，你可以快速学习和合理化结构，并确信这些突变的后果是什么，”Hahn说。“我认为这篇论文确实揭示了这些信息是多么强大。

研究人员希望他们的发现能够澄清SHOC2突变的临床相关性，并帮助制药商找到与SMP复合物结合以关闭SHOC2的化合物。其目的是创造靶向SMP复合物的新药，这些药物可以单独工作或与MEK抑制剂联合使用，以抑制RAS突变的影响并有效阻断癌症生长。——出国看病

“通过出色的团队合作，利用癌细胞信号传导，功能性遗传筛选和结构生物学方面的各种专业知识，我们已经能够迅速从发现SHOC2作为高优先级靶标到药物开发的综合结构功能路线图。我们希望这项工作开辟了有希望的途径，为RAS突变癌症创造急需的新疗法，“Aguirre说。——出国看病