出国看病研究预测谁可能受益于CAR-T细胞治疗血癌

出国看病研究预测谁可能受益于CAR-T细胞治疗血癌

斯坦福医学的出国看病研究人员表示，许多人设想的一两拳是改善某些血癌治疗方法的一拳，可能比之前预计的更具挑战性。

这种治疗称为CAR-T细胞疗法，使用患者自身的基因工程免疫细胞，根据癌细胞表面一种称为CD19的分子的表达来寻找和攻击癌症。它已被美国食品和药物管理局批准为几种类型的血癌。虽然治疗最初通常很成功，但超过一半的患者最终复发。

出国看病研究人员研究了同时瞄准CD19和CD22两种分子是否会使癌细胞更难逃避治疗。但是他们发现很难设计对每个目标同样有效的CAR-T细胞。

"这是认真进行临床试验的重要性，"医学博士说，水晶麦克尔，欧内斯特和阿米莉亚加洛家庭教授和儿科和医学教授。"在某些方面，我们又回到了绘图板。但是，我们已经学到了很多关于如何克服这些挑战，以及哪些患者最有可能从CAR-T细胞治疗中受益。

特别是，出国看病研究人员在细胞表面的目标分子密度与患者对CAR-T细胞治疗反应良好的可能性之间表现出相关性。他们还设计了一种方法来评估工程CAR-T细胞在患者中使用之前的功能。

医学博士、医学教授、骨髓移植和细胞治疗主任大卫·米克洛斯（David Miklos）说："到目前为止，还无法预测谁的疾病会发展，谁不会。"这是一个重大的临床步骤。

麦克尔和米克洛斯是这项研究的共同高级作者，这项研究于7月26日发表在《自然医学》网络版上。血液学研究员杰伊·斯皮格尔，MD;沙布纳姆·帕特尔博士，斯坦福大学癌细胞治疗中心过程开发和制造副主任;医学助理教授洛里·莫夫利是主要作者。

CAR-T细胞疗法针对CD19于2017年被FDA批准为治疗患有急性淋巴细胞白血病的血癌的儿童和青少年。从那时起，它也被批准用于成人与其他血癌，包括多发性骨髓瘤和几种类型的淋巴瘤。对许多患者来说，这是变革性的，导致快速改善，甚至治愈。但是在接受治疗的人中，大约有一半的人病情有所进展。

对白血病患者的研究表明，癌细胞通过降低其表面CD19的密度而占上风，使工程T细胞更难识别它们。虽然目前还不清楚淋巴瘤患者的情况是否也是如此，但许多出国看病研究人员推测，针对两种或两种以上的癌症相关分子（如CD19加CD22或CD20，或所有三种分子）可能会使癌细胞更难逃避治疗。

米克洛斯、麦克尔及其同事，包括医学博士亚索达·纳图南、博士、罗纳德·多夫曼、MBBch、血病病理学教授FRCPath教授和医学博士、病理学临床助理教授让·奥克，对44名患有大B细胞淋巴瘤的人进行了检查，他们接受了标准的CAR-T治疗，治疗目标只有CD19。在44人中，目前的标准临床测试判断39（89%）在治疗前在癌细胞上表现出显著水平的CD19（指定为CD19阳性）。

大约一半的淋巴瘤患者在CAR-T细胞治疗后经历了疾病的进展。在复发的患者中，60%的最初CD19阳性患者在复发时已转换为CD19阴性或CD19-低，这表明淋巴瘤细胞正像白血病细胞一样逃避治疗。

使用斯坦福大学开发的称为流动细胞测量的技术对单个癌细胞上的CD19分子数量进行量化的进一步调查发现，后来复发的患者和治疗成功的患者之间有明确的治疗前区别：每个细胞中CD19分子超过3，000个的患者更有可能对CAR-T细胞治疗反应良好，出国看病研究人员发现，那些治疗较少的人在看似成功的治疗后更容易复发。

Miklos 说："使用这种新方法评估临床样本中目标分子的密度，将使我们能够提供更加个性化的治疗方法，并增加个别患者受益的可能性。

出国看病研究人员还测试了CAR-T细胞治疗的有效性，这种治疗针对两个与癌症相关的分子。他们设计并生产了CAR-T细胞，同时瞄准CD19和CD22——创造了所谓的双特异性CAR-T细胞——并在对38名患有B细胞急性淋巴细胞白血病或大B细胞淋巴瘤的成年人的试验中测试了它们的有效性。

与目前商用CAR-T细胞疗法相比，该疗法耐受性良好，临床效果相似。但是，与目前标准的CAR-T细胞疗法一样，相当一部分患者复发。所有17名白血病患者最初都经历了完全或部分的治疗反应：其中，10人最终复发。虽然21名淋巴瘤患者中有13人最初经历了完全或部分反应，但其中8人最终复发。

米克洛斯说："许多进展的患者都经历了CD19的低管制，但CD22的管制没有减少。"CAR-T 疗法再次失败，原因是细胞表面的 CD19 减少。

结果表明，新的双特性CAR-T细胞优先识别CD19，而不是提供出国看病研究人员所希望的双击冲头。事实上，对实验室培养皿中细胞的测试表明，它们对CD19的反应中，其免疫信号分子比CD22中的细胞因子多。

尽管结果如此，麦克尔、米克洛斯及其同事并没有放弃识别多个目标的CAR-T细胞。

"理解事情失败的原因真的很重要，"麦克尔说。"取得突破真是太好了，是的，30%的患者看起来已经痊愈了。但是其他70%呢？他们为什么失败？现在我们知道，这些失败中大约有三分之二是由于癌细胞调节细胞表面抗原或靶向水平的能力。我们知道，测试细胞生成细胞因子的能力可能表明哪些CAR-T细胞在消除癌症的最有效。

出国看病研究人员将继续研究如何创建双特异性CAR-T细胞，这些细胞将与每个目标紧密结合。

"我们正在努力制造一个更好的捕鼠器，"麦克尔说。"没有一个目标是完美的。大多数患者的癌细胞上没有CD19、CD22和CD20。但大多数人将至少有两个。我相信，在未来，我们可以问，"这个病人的肿瘤是什么样子的？。