出国看病资讯为什么T细胞在免疫治疗过程中不会破坏实体瘤?

  • 2022-12-20 17:24:46

出国看病资讯为什么T细胞在免疫治疗过程中不会破坏实体瘤?


癌症免疫疗法的最大希望是以特定的方式增强我们自己的免疫细胞,以防止癌细胞逃避我们的免疫系统。尽管已经取得了很大进展,但免疫疗法并不总是奏效。UNC Lineberger综合癌症中心免疫治疗小组的Jessica Thaxton博士想知道原因。她认为其中一个原因是T细胞一旦浸润实体癌就会经历应激反应。——出国看病



Thaxton实验室的最新工作发表在《癌症研究》杂志上,详细展示了T细胞中的应激反应如何导致它们无法抑制肿瘤生长。Thaxton的研究小组发现,暴露于实体癌环境中的T细胞会对关闭其功能的压力产生自然反应,从而限制了T细胞杀死肿瘤的能力。通过操纵T细胞内应激反应途径中的多种蛋白质,Thaxton的研究小组表明,有可能克服内在的T细胞应激反应,使免疫系统阻止癌症生长。——出国看病


这项研究的核心是一种称为PKR ER样激酶(PERK)的蛋白质,它是包括T细胞在内的所有细胞类型的主要应激传感器,但尚未在免疫背景下进行深入研究。也就是说,当T细胞受到胁迫时 - 例如面对癌细胞产生的敌对环境时 - 它是PERK以导致细胞停止分泌蛋白质的方式对压力做出反应,以帮助细胞生存。——出国看病


“停止蛋白质翻译在大多数细胞中具有保护作用,并且是T细胞应激反应的急性臂的一部分,”该论文的资深作者,UNC医学院细胞生物学和生理学副教授Thaxton说。“科学文献中的所有内容都表明,PERK介导的应激反应的急性臂旨在保护恶劣环境中的细胞。——出国看病


但Thaxton的研究小组假设,在肿瘤抑制的背景下,这种自然的T细胞应激反应将不利于有效的肿瘤免疫治疗。——出国看病


“T细胞是人体分泌分泌最强的细胞之一,在激活外来入侵者的状态下每分钟产生约80万种蛋白质,”她说。“为了使免疫疗法有效,T细胞必须分泌诸如细胞毒性细胞因子之类的东西才能杀死肿瘤细胞。——出国看病


她推测,PERK反应可能会阻止蛋白质分泌,使T细胞在对抗肿瘤方面效果降低。


2019年,Thaxton的实验室创造了没有PERK的T细胞,并将这些细胞输注到荷瘤宿主中,发现无法通过PERK经历应激反应的T细胞非常擅长控制肿瘤生长。使用动物模型,该小组还表明,通过添加PERK抑制可以提高临床使用的免疫疗法的疗效,进一步证明PERK会损害有效的免疫疗法。——出国看病


这导致她的小组进行了实验,以确定PERK本身是否负责不良的T细胞肿瘤控制,或者PERK启动的信号通路中的其他参与者是否可能负责抑制T细胞中的蛋白质分泌,因为细胞内的蛋白质通过复杂的级联相互作用运作。——出国看病


Thaxton的实验室发现,当PERK被激活时,一种称为p-eIF2α的分子的修饰负责T细胞在应激反应期间暂时停止蛋白质合成。当Thaxton的实验室迫使p-eIF2α停止其自然功能时,T细胞继续蛋白质合成,T细胞能够继续控制小鼠的肿瘤生长。——出国看病


“这项工作是我们剖析PERK轴的一部分,以了解这种压力传感器在协调癌症T细胞功能中的作用。我们的目标是在PERK级联中辨别最有效的治疗靶点,以开发独特的途径来提高免疫治疗效果,“Thaxton说。——出国看病


Thaxton的研究表明,在遗传或药理学上调整T细胞以增强它们对抗癌症肿瘤细胞的能力是很有可能的。这项工作还显示了研究癌症治疗前线细胞的基础细胞生物学和生物能量学的重要性。——出国看病


“我们认为,从分子和细胞生物学家的角度来看,理解为什么一些免疫疗法没有我们想象的那么好,这一点很重要,”Thaxton说。“然而,到目前为止,围绕细胞如何响应压力的一些基本细胞生物学原理和现象在免疫细胞中一直被忽视。——出国看病


其他作者包括布莱恩·里森伯格、伊丽莎白·亨特、凯蒂·赫斯特、梅根·坦南特、亚历克斯·安德鲁斯、李·莱迪、大卫·内斯基、伊丽莎白·希尔、吉列尔莫·兰格尔·里维拉、克里斯塔尔·保罗斯和高鹏。——出国看病


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