埃尔达菲蒂尼布/切特雷利马布组合对转移性尿毒性癌表现出强大的疗效

埃尔达菲蒂尼布/切特雷利马布组合对转移性尿毒性癌表现出强大的疗效

埃尔达菲蒂尼布加西特雷利马布对转移性或局部晚期尿道癌患者表现出强烈反应。

埃尔达菲替尼布（巴尔维萨）和西特雷利马布（JNJ-63723283）的组合显示，转移性或局部晚期尿道癌（mUC）患者具有临床显著的反应结果，其中含有FGFR改变， 根据医学部托马斯·波勒斯在欧洲医学肿瘤学会2021年虚拟大会上提出的第二阶段NORSE试验（NCT03473743）的初步数据。

Erdafitinib 加上 cetrelimab 在 19 名疗效可评估的患者中，总体反应率为 68%，而在 18 名使用药理动力学引导上升 （UpT） 治疗的 erdafitinib 患者中，这一比例为 33%。分别在4名患者和1名患者中发现确认的完整反应。在埃尔达菲蒂尼布加西特雷利马布对NE（4.4-NE）治疗的患者中，反应（DOR）的中位持续时间为6.9个月。

埃尔达菲蒂尼是一种口服泛FGFR抑制剂，而西特雷利马布是一种免疫球蛋白G4单克隆抗体，特定用于PD-1。

"新诊断的MUC的护理标准是基于顺铂的化疗，但是超过50%的MUC患者没有资格接受顺铂治疗，"固体肿瘤研究负责人、英国伦敦巴茨癌症中心泌尿生殖肿瘤学教授Powles说。"新诊断的 MUC 患者的治疗方案包括替代化疗方案或 PD-L1 阳性肿瘤患者的抗 PD-1 单一疗法。对于没有资格服用顺铂的 MUC 患者，有大量未满足的新治疗需求。

试验第1b阶段的结果确定推荐的第2阶段剂量（RP2D）为埃尔达菲蒂尼布8-mg UPT加上240毫克的切特雷利马布。在 2020 年 4 月的数据截止值中，在 RP2D 治疗的 11 名可评估患者中确认的 ORR 为 55%，疾病控制率 （DCR） 为 100%。在患者总数 （N = 22） 中，91% 的患者和 32% 的患者经历了严重的 TEAEs。

NORSE试验的第二阶段共招收了53名患者，并随机抽取他们1：1接受埃尔达菲蒂尼布单一疗法（n = 26）或埃尔达菲蒂尼布加西特雷利马布（n = 27）。安全分析集由每只手臂24名患者组成，疗效评估组分别由单治疗和组合臂中的18名和19名患者组成。

在单疗法手臂中，埃尔达菲蒂尼布的剂量为8毫克，药理学上部最高可达9毫克。在组合组中，每天服用一次埃尔达菲蒂尼，每2周静脉注射8毫克，每2周静脉注射240毫克，之后每4周静脉注射1至4次，每4周静脉注射480毫克。

要有资格参加正在进行的试验，患者需要至少18岁，经确认诊断为MUC和可测量疾病。患者还需要有一个选择的FGFR改变（突变或融合），没有先前的MUC系统治疗，并不符合顺铂。

试验的主要终点是ORR和安全。关键的次要终点包括 DCR、DOR 和响应时间。没有预先说明武器之间的正式统计比较。

仅用埃尔达菲蒂尼治疗的患者中位年龄为75岁（范围，45-92岁），73%的患者是男性。在ECOG表现方面，大多数患者登记为0或1（77%），23%的患者得分为2。此手臂上的大多数患者具有未知的PD-L1状态（54%）和下部原发肿瘤位置（76%）。FGFR突变（88%）是主要的改变，没有患者同时有突变和融合。

在组合组中，中位年龄为69岁，74%的患者为男性。同样，ECOG的性能状态大多为0比1（63%），下部是85%患者的主要肿瘤位置。FGFR的改变在这个手臂上分布得更均匀：67%的患者有突变，26%的患者有融合，1名患者同时有突变。

两个试验臂都有令人印象深刻的DCR，使用埃尔达菲蒂尼布单一疗法治疗的患者经历了100%的DCR，组合臂实现了90%的DCR。响应的中位数时间分别为 2.3 个月（范围、1-6）和 1.8 个月（范围，1-4）。28% 的单疗法组和 53% 的组合组正在进行响应。

随着时间的推移，两个治疗臂的患者的目标病变直径之和持续减少。目标病变直径最大减少量的中位数在埃尔达菲蒂尼组为28%，在埃尔达菲蒂尼布加西特雷利马布组中为51%。

一般来说，埃尔达菲蒂尼布加西特雷利马布的安全状况与埃尔达菲蒂尼布的安全状况相似。任何级别的TEA都发生在96%的双臂安全人群中。3/4 级 TEA 发生在 38% 的单治疗手臂和 50% 的组合臂中。还有1人死于呼吸衰竭的埃尔达菲蒂尼布加上切特雷利马布队列，被确定为与切特雷利马布有关。

单疗臂中任何级别的TEA最常见的是口腔炎（63%）、高磷血症（58%）、腹泻（50%）和贫血（25%）。在组合臂中，高磷血症和口干性最常见的（均为58%），其次是口腔炎（54%）和腹泻（42%）。

除了免疫相关的TEAES外，感兴趣的TEA的发生率在手臂之间大多相似。任何级别的免疫相关TEA在组合臂中发生率为50%，而单疗组为4%。埃尔达菲蒂尼布加血小板组中常见的免疫相关TEE包括腹泻和增加的脂质（各13%）以及口腔炎和贫血（各8%）。

Powles 总结道："这是 MUC 患者中第一个没有资格接受基于顺铂的治疗的MUC患者中关于 erdafitinib 加西特雷利马布的数据。"初步发现表明，在埃尔达菲蒂尼布中加入西特雷利马布可以改善该人群的ORR和反应深度。这些数据表明，埃尔达菲替尼和西特雷利马布之间潜在的良性互动，可能通过在FGFR改变的患者中通过新安蒂根释放来刺激免疫环境，以增加对免疫检查点封锁的反应。