γ分泌酶抑制剂治疗硬纤维瘤获FDA ODD

γ分泌酶抑制剂治疗硬纤维瘤获FDA ODD

根据Ayala制药公司的一份新闻稿，FDA已将小分子γ分泌酶抑制剂(GSI) AL102列为孤儿药，用于治疗硬纤维瘤患者

AL102正在作为RINGSIDE iii期研究(NCT04871282)的一部分在进展性硬纤维瘤患者中进行研究。该制剂被设计为选择性抑制Notch 1/2/3/4，通过阻止γ分泌酶的最后裂解步骤，这是实现Notch激活所需的。

“AL102获得FDA孤儿药资格强调了对硬纤维瘤患者新治疗选择的重大未满足需求。我们期待着继续与监管机构、临床研究人员、患者及其家属密切合作，推进这种潜在的重要药物，并使那些可能从中受益的人能够获得这种药物，”阿亚拉公司总裁兼首席执行官肯尼斯·伯林(Kenneth Berlin)在新闻发布会上说。

研究人员此前在《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical oncology)上报道了RINGSIDE研究的2期数据。2在42名患者中，截至2023年1月，30名患者仍在研究中;在剩下的患者中，有10人已经过渡到开放标签扩展。研究中位时间为10.5个月(范围0.8-14.7)。

在可评估的应答人群中，盲法独立中心评价的最佳应答是部分应答，每日1.2 mg 1次的患者中有50.0%出现部分应答(n = 6/12)，每周4 mg 2次的患者中有23.1%出现部分应答(n = 3/13)，每周2 mg 2次的患者中有45.5%出现部分应答(n = 5/11)。特别是在每日剂量为1.2 mg时，观察到稳健、快速和持久的反应。1.2 mg每日剂量组的疾病控制率为100%，4 mg每周两次剂量组为91%，2 mg每周两次剂量组为97%。

最常见的治疗后出现的1/2级不良反应(teae)包括腹泻、恶心、疲劳、脱发和皮肤干燥，这与gsi的作用机制一致。在所有剂量水平下，26.2%的患者观察到3级teae。在读数时，没有新的安全信号或4/5级或严重teae的报告。

该研究的3期部分将比较每日1.2 mg剂量的AL102和安慰剂。主要终点是无进展生存期，关键的次要终点包括总缓解率、缓解持续时间和患者报告的结果。

要纳入研究的B部分，患者需要在知情同意书签署时年满12岁，体重≥40公斤。其他入选标准包括经当地病理学家组织学证实的硬纤维瘤，且进展超过20%，符合RECIST v1.1标准。还需要通过CT/MRI扫描提供可测量疾病的证据。

在过去2年内被诊断为恶性肿瘤者;最近或目前患有增加腹泻风险的胃肠道疾病或疾病;或在签约前7天或更短时间内需要全身抗菌、抗病毒或抗真菌治疗的不受控制的活动性感染证明不符合入组条件。