与索托拉西布一起为 Kras G12c 变异的 Nsclc 脑转移的颅内活动

与索托拉西布一起为 Kras G12c 变异的 Nsclc 脑转移的颅内活动

对于 KRAS G12C-突变非小细胞肺癌和稳定脑转移的患者，以前曾接受过放射或手术治疗，通过颅内完全反应观察到强大的抗癌活性，并且继续用索托拉西布进行颅内稳定。

对于KRAS G12C+突变非小细胞肺癌 （NSCLC） 和稳定脑转移的患者，他们以前接受过放射或手术治疗， 根据对2021年世界肺癌大会期间正在进行的第1/2阶段CodeBreaK 100试验（NCT03600883）的事后分析数据，观察到强健的抗癌活动，并持续与索托拉西布进行颅内稳定。

在12个月的中位随访中值，Sotorasib导致每RECIST v1.1标准的确认客观反应率（ORR）为NSCLC和基线脑转移患者的25%，而没有基线脑转移的NSCLC患者的确认客观反应率为42%。疾病控制率分别为77.5%和84.1%。

此外，脑转移患者的无进展生存中位数（PFS）为5.3个月，而没有脑转移的患者为6.7个月。整体生存中位数（OS）分别为8.3个月和13.6个月。

值得注意的是，在16名可评估的脑转移患者中，颅内疾病控制率为88%。

Sotorasib 是 KRAS G12C 的一流、选择性、不可逆转的小分子抑制剂，于 2021 年 5 月 28 日获得 FDA 的加速批准，用于治疗KRAS G12C/变异局部先进或转移性 NSCLC 患者，该患者经 FDA 批准的测试确定，他们至少接受了 1 次先前的系统治疗。

监管决定基于CodeBreaK 100试验的结果，其中索托拉西布诱导的ORR为37.1%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。

多达50%的NSCLC患者会发展大脑转移。这一人口的结果很差，是一个未满足需要的领域。NSCLC 和脑转移患者的当前护理标准是多克他塞尔加拉穆西鲁马布 （Cyramza），它与大约 3 到 5 个月的中位 PFS 相关联。

活跃脑转移的患者被排除在CodeBreaK 100试验之外;然而，有稳定，无症状的脑转移的患者有资格被纳入。

这项研究登记了具有本地晚期或转移性NSCLC的患者，这些患者携带了KRAS p.G12C突变，经肿瘤活检中心测试评估，并在先前的标准疗法上取得了进展。患者每天接受960毫克的口服剂量的索托拉西布，直到疾病进展。

研究的主要终点是通过盲目独立的中央审查，根据 RECIST v1.1 标准进行 ORR。关键的次要终点包括响应持续时间、DCR、响应时间、PFS、操作系统和安全性。

在事后分析中，研究人员回顾性地评估了目标和非目标稳定脑转移对索托拉西布的反应。目标病变被定义为适合精确重复测量的可测量病变，而非目标病变被定义为病变太小，无法进行准确的重复测量。

在基线脑转移患者，中位年龄为67岁，98%的患者是现任或前任吸烟者。大多数患者的 ECOG 性能状态 （PS） 为 1， 三个转移位点， 并接受了 1 个先前的系统抗癌治疗。关于大脑的局部疗法，65%的患者接受过放射治疗，20%接受了手术，12%接受了放射治疗和手术。

在没有基线脑转移的患者中，中位年龄为65岁（范围，37-86岁），90%的患者是现任或前任吸烟者。大多数患者的 ECOG PS 为 1， 一个转移位点， 并接受了 1 个先前的系统性抗癌治疗。关于大脑的局部疗法，1%的患者接受了先前的放射治疗，1%接受了手术。值得注意的是，这些局部疗法可能是历史性的，并导致大脑转移的充分去除，使患者在注册期间没有在基线确认的大脑转移。

研究的其他结果表明，脑转移患者的肿瘤减少中位数为27%，而没有脑转移的患者为40%。

神经肿瘤学（RANO）分析中的中央反应评估显示，9.2%（n = 16）的患者进行了基线扫描，以及至少1次治疗后可评估扫描，确认9名患者有1例病变，2例患者有4例病变，5例患者有5例或5例以上病变。

在目标和非目标中枢神经系统 （CNS） 病变的患者中，没有患者实现完全反应 （CR），33%达到稳定疾病 （SD）， 67%有渐进性疾病 （PD）。在只有非目标CNS病变的患者中，15%（n = 2）达到CR，85%（n = 11）达到SD，并且没有患者有PD。在所有可评估的脑转移患者，13%达到 CR，75%  达到 SD，13%  获得 PD。

在安全性方面，20%（n = 8）的基线脑转移患者报告了与索托拉西布有关的3级治疗相关不良反应（TRAEs），而没有基线脑转移的患者为19%。零患者与2名患者（1.5%）分别报告了4级TRAEs。两只手臂均未发生 5 级 TRA。

正在进行的第1/2阶段CodeBreaK 101试验（NCT04185883）正在评估KRAS G12C+突变晚期实体肿瘤和主动未治疗脑转移患者的索托拉西卜。