前列腺癌PSA筛查到底该不该做?明智选择才能趋利避害

  • 2019-02-01 09:30:55

近年来,前列腺癌的PSA筛查成为具有争议的话题。“支持派”主要基于早诊早治,降低死亡率的观点,认为要普及前列腺癌的筛查。“反对派”则认为筛查并没有给患者带来很大的获益,反而增加了便失禁、勃起障碍、肠功能障碍以及诱发焦虑等危害,过度的诊断和治疗同时导致了医疗资源和患者资金的浪费。



PSA筛查的利 vs 弊


前列腺特异性抗原(PSA)是由前列腺上皮细胞分泌的一种酶。PSA在健康人的血液中含量很低,而在前列腺癌患者中较高。PSA筛查是通过采集血液,检测PSA含量,依据PSA水平的升高初步判定筛查者有患前列腺癌的可能,进而对疑似前列腺癌患者进行活检,确定是否真的患有前列腺癌。然而,前列腺炎、尿路感染、良性前列腺肥大等疾病也会引起PSA水平的升高。依据PSA升高就决定进行活检,会不会有点草率?


国际大刊上关于PSA筛查的研究


2009年《新英格兰医学》杂志发表了一项基于76693名55-74岁美国男性,中位随访时间为10年的随机筛查试验(即:PLCO试验),结果显示:筛查组(每年一次)和对照组的死亡率没有显著性差异。


难道PSA筛查没有用?



同年,该杂志又发表了一项基于182000名50-74岁欧洲男性,随访13年的随机筛查试验(即:ERSPC试验),结果显示:PSA筛查(每四年一次)使前列腺癌死亡率降低20%,但过度诊断明显增多。


2014年《柳叶刀》杂志发表了一项基于20000名50-64岁男性,随访18年的随机筛查试验(即:Goteborg试验),结果显示:筛查组(每二年一次)与前列腺癌相关的死亡率降低0.72%,相关风险降低42%。


为什么大刊上的结果相互矛盾?

仔细分析这几项研究,就会发现,在PLCO试验中,有一部分对照组男性也接受了PSA筛查,而ERSPC试验和Goteborg试验中,对照组男性并没有接受PSA筛查,这可能是造成结果不一致的原因之一。另外,PSA筛查的间隔时间不尽相同也可能导致结果不一致。


PSA筛查究竟对男性获益有多大?


美国预防服务工作组对PSA筛查和治疗的研究进行了全面的回顾,发现:接受PSA筛查的1000名男性中,有240名男性疑似前列腺癌,通过活检确诊100名男性患有前列腺癌(其中20%-50%为过度诊断,即被诊断的前列腺癌不会生长、扩散或对患者产生威胁),其中80名男性选择手术或放射治疗(其中约50名男性会发生性功能障碍,约15名男性会发生尿失禁),最终能够避免1人死于前列腺癌,3人发生转移;而有5人尽管接受手术或治疗,仍死于前列腺癌。


(图片来自美国预防服务工作组官网)


1000人筛查为啥只有1人获益?


前面提到PSA升高不只是前列腺癌的“特权”,问题就出在这里,即:因PSA特异性低,导致低风险和非前列腺癌患者接受了不必要的活检,不但对受筛查者的身、心健康产生诸多危害,增加其经济负担,同时过度诊断和过度治疗也导致了医疗资源的浪费。然而,风靡美国的PSA筛查,也确实降低了前列腺癌的死亡率,尤其是对于高风险前列腺癌患者,通过该法早发现、早治疗,确实能够提高患者的生存率,使患者受益。


那么是不是可以有这样一种方法,通过区分前列腺癌患病风险的高低,来指导是否需要做活检,减少不必要的活检,从而使前列腺癌患者获益最大,危害最小呢?


生物标志物辅助筛查应运而生


近年来,生物标志物辅助筛查方法迅速崛起。主要包括:游离PSA比值、前列腺健康指数、4K评分、PCA3、SelectMDx等。


① 游离PSA百分比(%fPSA)


%fPSA是fPSA占总PSA的百分比,是辅助PSA诊断前列腺癌的一种PSA衍生指标。因进入血液循环的PSA大部分处于结合状态,虽然前列腺癌细胞相对于良性前列腺癌上皮细胞不会分泌更多的PSA,但癌细胞分泌的PSA 能够逃逸蛋白酶水解,使得前列腺癌患者比非前列腺癌患者的结合状态PSA浓度更高,而fPSA的浓度更低,导致前列腺癌患者血清中的%fPSA显著下降,故该指标能够提高检测前列腺癌的特异度。


Willian J. Catalona等在JAMA上报道的一项多中心前瞻性研究显示,采用25%作为%fPSA的临界值来指导活检,能够减少20%的不必要活检,并确保95%的前列腺癌患者被检测出来。同时,%fPSA也是预测前列腺癌的一个独立因素。


② 前列腺健康指数(PHI)


PHI是结合3种不同的PSA(tPSA、fPSA和[−2]proPSA)浓度计算得出的。2012年获FDA批准用于前列腺癌的早期检测。


前期研究显示:PHI能够增加前列腺癌检出的敏感性,并区分高级别和低级别前列腺癌。早期疾病研究网络的一项研究表明:对于PHI<24的男性,推迟前列腺活检可以避免36%-41%的不必要活检。


③ 4激肽释放酶(4K)


4K是基于血液中四种激肽释放酶标记物(tPSA、fPSA、intacPSA和人激肽释放酶相关肽酶2)的统计模型,用于高级别前列腺癌的预测。有研究显示:该法能够减少65%的活检。


④ 前列腺癌抗原3(PCA3)


PCA3是一种长链非编码RNA,也被称为DD3,位于9号染色体的长臂上,在前列腺癌组织中的表达水平高于邻近的非癌组织,在正常组织和其他前列腺相关疾病中检测不到。PCA3的这种特殊特性使其成为前列腺癌理想的生物标志物。


PCA3有助于筛选临床显著前列腺癌,同时,PCA3数据预示是否需要进行重复活检,从而降低前列腺活检率。


⑤ SelectMDx


SelectMDx是一种结合尿液生物标志物(DLX1、HOXC6)和临床危险因素(年龄、PSA、前列腺体积、家族史、DRE)的检测方法,对检测的显著前列腺癌进行危险评分,尤其对高级别前列腺癌敏感。


那么,除了依据PSA及生物标志物辅助诊断指导活检是否还有其他可以筛查前列腺癌的方法呢?


多参数核磁共振或可成为“明日之星”


多参数磁共振(多参数MRI)是将传统形态t2加权序列与至少两种最新功能技术,即弥散加权成像(DWI)、动态对比增强(DCE)成像和磁共振光谱成像(MRSI)相结合,进而提高了前列腺病变定位和特征化的能力。当多参数MRI检测结果阴性时,不进行活检操作;当多参数MRI检测结果阳性时,MRI可定位前列腺活检的异常区域。


2018年《新英格兰医学》杂志发表的一项基于11个国家25个中心,共纳入500例疑似前列腺癌患者的随机多中心非劣效性试验,结果发现:对于临床疑似前列腺癌的男性,活检前进行多参数MRI诊断和风险评估,进而对高风险前列腺癌患者进行多参数MRI靶向活检的检查方法要优于标准经直肠超声引导的活检。 


筛选方法不能一概而论,适合自己的就是最好的


目前尚无关于比较以上几种辅助生物标志物筛查方法及多参数MRI筛查方法哪种更优的大型临床研究的相关报道。但美国波士顿贝斯以色列女执事医疗中心泌尿外科主任,哈佛大学医学院泌尿外科教授Aria Olumi正在进行一项对现有前列腺癌筛查标志物进行比较的临床研究,其中包括血液生物标志物、尿液生物标志物以及MRI,以探索哪种方式能够更有效地检测出临床显著癌症。故现阶段还不能对哪种检测方法更优给出结论。


如何明智选择筛选方法


首先,根据年龄和身体状况选择是否进行筛查。美国预防服务工作组推荐:对于55-69岁男性,临床医生和受筛查者应根据受试者的家族史、种族、合并症、对筛查和治疗产生的特定结果的益处和危害的认知以及其他健康需求来考虑利益和危害之间的平衡,最终由受筛查者决定是否进行筛查。对于≥70岁男性,不建议进行筛查。而临床上还是要具体患者具体分析,不一定完全遵循推荐,比如,70岁以上的患者身体条件允许,且也愿意进行筛查和治疗,是可以进行筛查的。


其次,决定筛查者需基于对筛查方法带来的获益和危害,以及自身的经济状况选择筛查方法。采用PSA+辅助生物标志物筛查或多参数MRI筛查,可在一定程度上避免单纯的PSA筛查导致的过度诊断和治疗。Aria Olumi教授认为:对于55-69岁的男性每年一次筛查频次过高,建议2-4年筛查一次。


最后,筛查后确诊为前列腺癌的患者以及不进行筛查者,要进行主动的监测和观察。加拿大安大略癌症治疗中心指南推荐:对于预期寿命<5年的患者,仅进行观察更加适合。


对于前列腺癌的筛查方法不能一概而论,要根据患者的身体情况,医生和患者共同商讨,进行明智的筛查和治疗,才能使患者获益最大,危害最小。



缩略词

PSA:prostate-specificantigen 前列腺特异性抗原

fPSA:free prostate specific 游离PSA

PHI:prostate healthindex前列腺健康指数

PCA3:prostate cancer antigen 3 前列腺抗原3

4K:four-kallikrein 4 激肽释放酶

DRE:digital-rectalexamination 直肠指捡


参考文献

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