一个腰疼的90后,查出了罕见肿瘤,怎么治?

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01

羽是一个90后。去年6月,羽莫名其妙出现了腰酸背痛,就在身体的右侧。

 


保温杯和枸杞属于中年人,作为一个年轻人,羽不太在乎这些身体上的不适。但是身体的疼痛并没有好转,反而愈渐加重了。

 

11月底,羽做了增强CT检查,发现右腰大肌处有低密度团块影像,病灶主体强化不明显,但局部似有强化影。腰椎核磁平扫显示,L3/4、L4/5处椎间盘稍有膨隆,轻微压迫硬膜。右肾区也有不均匀的阴影。

 

三天后,羽在市第一医院进行了腹膜后肿瘤切除手术。医院对手术切下的组织做了病理检查,显示为恶性小圆细胞肿瘤,伴有坏死的肿瘤细胞,考虑是原始神经外胚叶肿瘤(PNET)。在腰大肌表面的横纹肌及结缔组织中间,也有肿瘤组织病灶。

 

对肿瘤组织切片进行免疫组化染色(IHC),发现典型的CD99阳性(2+),并有Fli表达,但淋巴细胞的标志物大都是阴性,可以认为是PNET。[1]


IHC结果:CD99 (2+),Ini (3+),FIi(3+),CK (-), EMA (-),Ki-67(约80%),CD56 (-),CgA (-),Syn(-),NSE (-),CD20 (-),CD3(-)。


一个月后复查,CT显示右侧腹腔内、肝包膜边缘、右侧腹膜有多发板块结节影,部分与腰大肌分界不清,均考虑为恶性病灶,转移性可能大。膀胱直肠窝也有较为致密的阴影,略有强化,也倾向认为是转移灶。

 

有了转移,就属于晚期了。


自去年12月底到今年3月,羽共进行了四轮化疗(多柔比星脂质体+异环磷酰胺)。治疗过程比较顺利,只是第一周期化疗后转氨酶出现II度升高。

 

2019年1月,基因检测分析报告显示,羽有体细胞PRKAR1A-ROS1 基因融合;肿瘤突变负荷(TMB)为9.5 mut/Mb;体细胞有BRCA1基因突变,丰度为45.32%。


02


一直以来,PNET是一组恶性肿瘤的统称,它们都有小圆细胞的形状,来自未分化的神经外胚细胞。根据发病组织的部位,PNET可以分为三种不同的肿瘤:

 

  • 中枢神经系统PNET

  • 神经母细胞瘤

  • 外周PNET

 

很显然,羽的情况属于外周PNET。

 

外周PNET和尤文肉瘤细胞来源相同,但是尤文肉瘤在骨组织比较常见,而外周PNET在软组织比较常见。2013年,世界卫生组织已经把外周PNET归为尤文肉瘤家族。

 

外周PNET是一个比较罕见的肿瘤,有研究专门梳理了美国国家癌症研究所的SEER数据库,从1973年到2014年,只查到630例有明确诊断的外周PNET病例。从历史数据来看,这些患者的5年生存率为51.3%[2]。在1990年之前,外周PNET的5年生存率都不到50%,在此之后,虽然提高到50%以上,但是几十年来治疗效果并没有进一步提高。

 

图1 外周PNET患者的生存率[2]

 


03


因为这是一个罕见肿瘤,为了确保能获得最好的治疗效果,羽希望得到美国医生的诊疗意见。

 

跨境医疗机构 MORE Health 爱医传递联系到了美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的肉瘤专家 Mrinal M. Gounder博士和肿瘤学专家Bob Li 博士。

 


通过视频,羽和妻子一起参加了国内主诊医生和美国两位专家的多学科会诊。得益于MORE Health爱医传递专业医学翻译的全程陪同,双方在语言交流方面毫无障碍。

 

Gounder博士 和Li 博士认为:羽虽然属于晚期,但他仍有治愈的可能性。

 

但因目前诊断不够清楚,所以预后也就不明确。

 

从诊断上看,由于PNET包括了各种不同性质的肿瘤,目前已经不建议使用PNET这个名词来描述病情,取而代之的是未分化小圆细胞肉瘤。

 

具体到患者这个外周PNET,已经归入了尤文肉瘤家族,会不会就是尤文肉瘤或者其他的肿瘤呢?需要排除的是促纤维増生性小圆细胞肉瘤(Desmoplastic Small Round Cell Tumor,DSRCT),这种肿瘤有典型的EWSR1-WT1融合,可以通过基因检查或者免疫组化检查来排除。

 

如果是这种DSRCT肿瘤,Gounder博士强烈推荐进行外科减瘤手术,这个手术很复杂,最好在纪念斯隆凯特琳癌症中心进行,由Michael Laquaglial医生来完成。如果不是这种肿瘤,那外科手术治疗的作用十分有限。

 

当然,为了确保所有融合基因的突变都能检测出来,需要进行分子检查,最好使用纪念斯隆凯特琳癌症中心的 MSK-IMPACT突变基因检查,也可以 采用FoundationMedicine 的 HEME 检查,它对融合基因的检测覆盖率和灵敏度非常好。后者在中国就可以进行。

 

目前羽使用的是多柔比星+异环磷酰胺化疗。从其现有治疗情况来看,化疗在起作用,这个消息非常令人高兴,应当继续化疗,但是多柔比星累计剂量达到 300mg/m2之后,应该使用超声心电图进行监测。

 

在多柔比星累计用药已经达到最大剂量后,可以使用尤文肉瘤治疗的标准化疗方案VAC(长春新碱、放线菌素D、环磷酰胺),进行14-17个周期的化疗,以获得治愈的可能。

 

如果患者产生耐药, 不能被化疗治愈,有如下几种针对突变的靶向用药方案备用:


ROS1融合基因

可以使用克唑替尼或者其他的ROS抑制剂 ,比如恩曲替尼、劳拉替尼、 repotrectinib等[3]。


TMB

患者的TMB在肉瘤中算是很高的,有希望通过PD-1抗体免疫治疗获益。伊匹单抗或纳武单抗(O药)都是很好的选择。


BRCA1/2突变

这看起来是一个胚系突变,使用PARP抑制剂治疗,如奥拉帕尼等, 是合理的选择。同时,直系家庭成员也应该进行一下基因检测,看看是否也有此突变。


联合治疗

还可以联合PARP抑制剂和免疫治疗(PD1或PD-L1单抗),可能效果更好。


 

希望美国医生的建议对羽的治疗有帮助,希望在进行必要的检查和进一步治疗后,羽能获得满意的治疗结果。

 

因为做了基因检查,有那么多备用的治疗方案,羽应该有希望把生存曲线拉起来。

 

参考文献: 

1. Folpe, A.L., et al., Immunohistochemical detection of FLI-1protein expression: a study of 132 round cell tumors with emphasis onCD99-positive mimics of Ewing's sarcoma/primitive neuroectodermal tumor. AmJ Surg Pathol, 2000. 24(12): p.1657-62.

2. Campbell,K., et al., Comparison of Epidemiology,Clinical Features, and Outcomes of Patients with Reported Ewing Sarcoma andPNET over 40 Years Justifies Current WHO Classification and TreatmentApproaches. Sarcoma, 2018. 2018:p. 1712964.

3. Drilon,A., et al., Repotrectinib (TPX-0005) Is aNext-Generation ROS1/TRK/ALK Inhibitor That Potently Inhibits ROS1/TRK/ALKSolvent- Front Mutations. Cancer Discov, 2018. 8(10): p. 1227-1236.

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