局部基因突变可作为多种癌症的生物标志物

局部基因突变可作为多种癌症的生物标志物

根据发表在《美国国家科学院院刊》上的研究结果，一组西北医学研究人员成功地定位了在多种癌症中发现的基因突变背后的新分子机制，这可以作为改善患者分层和治疗的生物标志物。

“非常令人欣慰的是，能够在分子上从事一个项目多年，并将研究结果与癌症患者的临床分层联系起来，特别是在这种情况下是膀胱癌，并进一步开发用于治疗膀胱癌的靶向疗法，这些疗法可以应用于其他形式的癌症，如肺癌。 结肠和其他实体瘤，“生物化学和分子遗传学助理教授、该研究的主要作者Zibo Zhao博士说。

罗伯特·弗朗西斯·弗奇戈特（Robert Francis Furchgott）教授兼生物化学和分子遗传学主席Ali Shilatifard博士是该研究的资深作者。

MLL4 基因属于一组称为 Set1 相关蛋白质复合物 （COMPASS） 家族的基因，在患有多种癌症类型的患者中发现突变，包括膀胱癌、结直肠癌、食道癌、子宫内膜癌和急性淋巴性白血病等。

在发表在《临床研究杂志》上的Shilatifard实验室先前的研究中，研究人员发现含有MLL4突变的癌细胞对嘌呤合成抑制剂更敏感，该抑制剂阻碍了癌细胞的生长，这一发现进一步强调了MLL4作为治疗靶点的潜力。

在目前的研究中，研究人员利用CRISPR基因编辑来鉴定具有MLL4突变的癌细胞系的精确分子机制。通过对膀胱癌患者的组织样本应用免疫组织化学技术，科学家们发现MLL4突变定位于癌细胞的细胞质。

然后，研究小组在膀胱癌小鼠模型中使用了一种名为Lometrexol的代谢抑制剂，该抑制剂显着降低了具有MLL4突变的小鼠的肿瘤分期，这表明MLL4突变可用于根据对Lometrexol等靶向治疗的预期敏感性对患者进行分层。

“大约三分之一的膀胱癌患者在MLL4中发生了突变，医学博士，泌尿外科教授，生物化学和分子遗传学副教授，该研究的合著者。“洛美曲索的功能类似于甲氨蝶呤，这是我们膀胱癌化疗方案的一部分。这项研究可以解释为什么这种药物只对大约一半的患者有效。

作者表示，该研究表明，细胞质MLL4突变可以作为改善患者分层和治疗结果的生物标志物。

“MLL4的细胞质变化可能是一种简单而强大的生物标志物，可以更好地预测对甲氨蝶呤方案的反应。不幸的是，甲氨蝶呤短缺，因此在这种情况下使用洛美曲索是理想的选择。我非常热衷于将世界级科学带入我们医院的合作，“米克斯说。

这些发现还可能为开发新的靶向疗法提供信息，这些疗法可以恢复不同癌症和疾病中的MLL4功能。

“这篇论文代表了一种根据细胞质中MLL4的存在对膀胱癌患者进行分层的方法，而那些在细胞质中具有MLL4的患者可能是我们已经确定的这种代谢疗法的伟大候选者，”Shilatifard说，他也是辛普森·奎里表观遗传学研究所所长，也是Robert H. Lurie综合癌症中心癌症表观遗传学和核动力学项目的负责人西北大学。