Adavosertib 用于 RAS-/TP53 突变转移性结肠直肠癌，降低了进展、死亡的风险

Adavosertib 用于 RAS-/TP53 突变转移性结肠直肠癌，降低了进展、死亡的风险

Adavosertib 证明，在一线化疗后，TP53/RAS 突变转移性结直肠癌患者患病进展和死亡的风险降低了 65%。

对于一线化疗后的 TP53- /RAS突变转移结直肠癌 （mCRC） 患者， 根据2021年ESMO大会上提出的第2阶段FOCUS4-C试验的结果，与主动监测相比，adavosertib导致疾病进展或死亡的风险降低了65%。

研究结果也发表在《临床肿瘤学杂志》上，2显示无进展生存中位数（PFS）与adavosertib几乎翻了一番，为3.61个月，而主动监测为1.87个月，具有统计学意义，符合研究的主要终点。研究报告的主要作者珍妮·塞利格曼（Jenny F. Seligmann）在会议期间的虚拟演讲中解释道，该代理也被发现耐受性良好。

英国利兹大学肿瘤顾问塞利格曼说："FOCUS 4（Cohort C）在诱导化疗后，通过adavosertib与RAS-/TP53突变mCRC的主动监测，实现了其主要终点报告改进的PFS。 RAS-/TP53突变生物标志物组是一个人口众多，预后中等，治疗选择有限。出于这些原因，我们认为，未来转移性CRC中阿达沃瑟蒂布的临床开发是有道理的。

靶向DNA损伤修复（DDR）通路的剂在肿瘤中作为单一剂使用时已显示出成功，这些肿瘤中含有导致合成杀伤力的改变;塞利格曼补充说，这最明显的是BRCA突变癌症中的PARP抑制剂。

Wee1在细胞周期进展和基因组稳定性方面具有核心作用：它也是 G2/M 和 S 内检查点的关键监管机构。通过抑制Wee2，dNTP短缺和DNA复制压力发生，以及累积DNA损伤和不计划和不适当的线粒体进入。此外，RAS- 和TP53- 突变肿瘤有 G1/S 检查点故障加上依赖 S 内和 G2/M 检查点：它们在 S 相期间也有复制应力。

在第二阶段的试验中，研究人员假设，口服和高度选择性的小分子Wee1抑制剂adavosertib可能导致合成杀伤力与检查点控制失败和dNTP短缺，这将进一步增加DNA复制压力，并最终导致细胞死亡。

FOCUS4 是一个分子分层试验计划，由生物标志物驱动的队列使 mCRC 患者根据其分子异常接受新疗法。患者在一线化疗前或一线化疗期间登记，然后通过下一代测序分析肿瘤组织以进行分子分析。

如果患者在化疗16周后有稳定的疾病或反应，则有资格接受随机化。随机选择以患者的分子特征为指导。

试验包括BRAF突变（A组）、PIK3CA突变（B组）、RAS-加上TP53-突变（C组）、所有野生型（D组）和非分层肿瘤（C组）。

在C组，MCRC患者如果同时具有RAS和TP53突变，并且具有 0 或 1 的 ECOG 性能状态，则随机 2：1 接受主动监测（n = 25），或接受口服 adavo 前 21 名患者为 250 毫克，后 23 名患者为 300 毫克，每 21 天为 8 至 12 毫克。如果疾病进展或中毒发生，双臂的患者重新开始前线化疗。

招聘于2017年4月至2020年3月进行;然而，由于COVID-19，这被暂停。Seligmann指出，独立数据监测委员会后来审查了现有数据，并得出结论认为，不需要额外的征聘，因此，于2020年10月关闭了应计。

试验的主要终点是PFS：次要终点包括整体存活 （OS）、毒性和肿瘤反应。分层因素包括原发性肿瘤位置、性能状况、基线疾病评估、转移部位数量和一线治疗类型。

总体而言，参与者的平均年龄为61岁，65%为男性：67.5% 的患者将左侧肿瘤作为主要肿瘤位置，大多数患者（70%） 至少有 2 个转移位点。在一线化疗后，56.2%的患者对治疗做出了完全或部分反应，其中包括FOOLFOX/CAPOX（55.5%）、FOLFIRI（32%）、FOLFOXIRI（9.5%）或其他（3%）。

其他数据显示，操作系统中位数为13.1个月，有11.3个月有主动监测，没有发现统计学意义。然而，塞利格曼指出，这些数据还不成熟，而C组没有动力检测操作系统的差异。

除右侧肿瘤患者（n = 22）外，在预先指定的子组中观察到使用阿达沃瑟蒂布的PFS益处。在左侧肿瘤 （n = 47） 中，PFS 差异与 adavosertib具有统计学意义，2 组的P值为 0.043。

塞利格曼说："虽然这些结果具有挑衅性，但我们认为它们具有探索性，正在进行的转化工作将研究这些有趣结果的可能机械解释。

在安全性方面，与阿达沃瑟蒂布报告的大多数不利影响是一级或二级：超过 5% 的患者在 200 毫克剂量上出现的 3 级或更高 AE 是疲劳 （9%）。在300毫克剂量上，3级或以上的AES（≥5%）包括腹泻（14%）、疲劳（14%）和恶心（5%）。