问药|多疗法耐药的多发性骨髓瘤怎么治?这次又让美国抢先了!

2014年夏末,北漂青年李小磊事业刚有起色。受工作的影响,他与家里的联系多以电话、微信为主,不知不觉中彼此形成了一种报喜不报忧的默契。



直到2014年冬天,李小磊接到了舅舅打来的一个电话,说爸爸得了“骨髓瘤”。这才知道原来爸爸身体不舒服已经很久了,有一次还晕倒在地。


李小磊当时嘴上说没事,不是什么大病,现在医学发达,都能治好,而挂了电话却颤抖着双手在网上一通查询,随即失声痛哭。


他痛恨自己太轻信妈妈“一切都好”的谎言,但说什么都已经晚了。当务之急是抓紧治疗。


2015年1月,李爸爸开始接受化疗(PCD: 泊马度胺 + 环磷酰胺+ 地塞米松)。三个周期后,病情完全缓解。


然而好景不长,半年后李爸爸接受了干细胞移植,但仍然无法持续缓解病情进展。2016年7月,在疾病复发后,李爸爸接受了 KTD 化疗(卡非佐米 + 反应停+ 地塞米松),几个月后又接受雷纳度胺 + 反应停 + 地塞米松维持治疗。


2017年3月,鉴于药物控制已经完全失效,医生就给李爸爸停药了。


临床治疗中有两种停药,一种是治愈了,不需要再吃药;而另一种,是觉得没救了,再吃药不但白花钱,患者还会继续体验药物带来的副作用。

很显然,李爸爸这个停药不是第一种。



难道真的没有希望了吗?


李小磊是做互联网工作的,对于互联网医疗也一直在关注。一个偶然的机会,李小磊接触到了MORE Health 爱医传递。在了解完爸爸的病情后,MORE Health爱医传递迅速联系了美国的骨髓瘤顶级专家,与李爸爸的国内主治医生一起进行了在线会诊。


参加会诊的有两位美国医生,Dr. Edmund Tai 和 Dr. Steven Coutre 。这两位医生同时提到了一个当时在美国获得批准的新药:Darzalex。会诊过后,通过美国专家开具的电子处方,李爸爸很快便开始服用这款新药,所有指标都渐渐恢复正常,在后续的随访过程中也未再次复发。


多发性骨髓瘤及其治疗现状


多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤,被广泛认为是不可治愈的。


尽管在过去的20年里,因新型药物的应用(如:蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、靶向CD38的单克隆抗体、SLAMF7及HDAC抑制剂),使得多发性骨髓瘤患者的生存结局得到显著的改善,尤其是将这些疗法联合应用,提高了患者的缓解率、无进展生存期及总生存期。但几乎所有的患者都会对现有疗法产生耐药,最终发展为难治性疾病,故临床上迫切需要开发具有新的作用机制的治疗药物,以克服耐药现状。


上文所述李爸爸用的Darzalex便是一种靶向CD38的单克隆抗体。


该药于2015年11月16日在美国上市,是第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体,通常与雷纳度胺 + 地塞米松,或万柯 + 地塞米松联合使用。


然而,直到2019年7月5日,该药才获得(中国)国家药品监督管理局(NMPA)有条件批准,用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者,包括既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。


如果该药治疗多发性骨髓瘤也耐药了,是否还有新的治疗选择?


塞利尼索——Darzalex耐药后的新选择


2019年7月3日,塞利尼索(通用名:Selinexor,别名:KPT-330,商品名:XPOVIO)与地塞米松联合疗法获FDA加速批准,用于接受过4种疗法,对至少2种蛋白酶体抑制剂、至少2种免疫调节剂、抗CD38单克隆抗体耐药的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗。

Karyopharm Therapeutics官网


塞利尼索是一种核输出抑制剂,通过阻断癌细胞的核输出蛋白1(XPO1),抑制肿瘤抑制蛋白、调节蛋白及mRNA的输出,使这些蛋白在核内累积,从而提高抗肿瘤活性。因正常细胞的DNA损伤很小或没有损伤,在短暂的XPO1抑制后能够恢复正常的活性,故受到的影响很小。


塞利尼索作用机制示意图/Karyopharm Therapeutics官网


本次塞利尼索的加速批准是基于一项多中心、单臂、2期临床试验,患者在每周的第1天和第3天,口服塞利尼索80mg,地塞米松20mg。结果发现,患者的总缓解率达到25.3%(95%CI 16.4-36),中位缓解持续时间达3.8个月(95%CI 2.3—未达到)。


推荐给药剂量

塞利尼索的推荐给药剂量为80mg;

地塞米松的推荐给药剂量为20mg。

两药均采用口服给药,每周第1天和第3天给药。


常见不良反应

塞利尼索+地塞米松联合疗法最常见的不良反应(≥20%)为血小板减少、疲劳、恶心、贫血、食欲减退、体重减轻、腹泻、呕吐、血钠降低、中性粒细胞减少、白细胞减少、便秘、呼吸困难、上呼吸道感染。



当前,Darzalex在中国刚刚获批,而与此同时美国已经批准了其耐药后的新选择塞利尼索。平心而论,美国在抗癌新药研发方面具有领先优势。



缩略词

MM:multiple myeloma 多发性骨髓瘤

XPO1:exportin 1 输出蛋白1

 

参考文献

[1] Elisabet EManasanch, Jatin J Shah, Hans C Lee, et al. Bortezomib, lenalidomide, anddexamethasone with panobinostat for front-line treatment of patients withmultiple myeloma who are eligible for transplantation: a phase 1 trial. LancetHaematol. 2018; 5: e628–e640.

[2] Bahlis NJ, Sutherland H, White D, etal. Selinexor plus low-dose bortezomib and dexamethasone for patients withrelapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2018; 132(24):2546-2554.

[3] FDA官网.

[4] Karyopharm Therapeutics官网.


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