研究发现T细胞在肿瘤暴露数小时内衰竭的特征

研究发现T细胞在肿瘤暴露数小时内衰竭的特征

根据8月3日发表在《自然免疫学》上的一项研究，应该能够杀死癌细胞的免疫系统T细胞在遇到肿瘤后数小时内变得功能失调或“耗尽”。

这些令人惊讶的发现对旨在利用T细胞的肿瘤杀伤能力的癌症免疫疗法具有影响，并且它们挑战了关于T细胞如何耗尽的现有想法，范德比尔特大学医学中心血液学和肿瘤学系医学助理教授Mary Philip博士说。

“这个想法是，长时间暴露于抗原（如肿瘤或病原体）的T细胞正在工作和工作，然后在某个时候它们逐渐消失。这就是术语疲惫的来源，“该研究的资深作者菲利普说。

“我认为没有人预料到在12到<>小时内，T细胞看起来功能失调或疲惫不堪;这是一个非常快的时间窗口。

为了探索T细胞如何耗尽并确定可以预防或逆转它的靶标，Philip和她的同事使用了他们先前建立的遗传小鼠模型，其中小鼠随着年龄的增长而以类似于人类患者的方式发展肝肿瘤。研究人员可以在肿瘤发展时跟踪免疫反应，他们可以引入可追踪的T细胞并研究细胞对已建立的肿瘤的反应。

“在被诊断患有癌症的患者中，我们无法及时回到过去找出免疫系统的反应，”菲利普说。“小鼠模型允许我们这样做，说，”当T细胞第一次看到肿瘤时发生了什么;T细胞何时以及如何耗尽？

在平行研究中，研究人员能够比较T细胞对肿瘤与感染的反应。在急性感染的背景下，T细胞变得有功能，而在肿瘤的背景下，它们变得功能失调，Philip解释说。

“这种比较使我们能够比较'好'T细胞与功能失调的T细胞，”她说。

“我们的想法是，暴露于抗原(如肿瘤或病原体)很长一段时间的T细胞一直在工作，然后在某个时候它们会逐渐消失。这就是‘疲惫’这个词的由来，”该研究的资深作者菲利普说。 

“我认为没有人预料到，在6到12小时内，T细胞会看起来功能失调或耗尽;这是一个非常快的时间窗口。”

“我们仍然有数千种不同的基因需要研究，”菲利普说。

尽管没有找到一些关键靶点，但研究人员发现了某些趋势，例如感染期间炎症相关基因和转录因子的表达增加，这些在肿瘤模型中没有打开。他们现在正在探索感染和其他激活先天免疫途径以增强T细胞功能的方法。

当前研究的其他主要发现：

T细胞在肿瘤暴露后激活和分裂，但在任何细胞分裂之前功能差异明显，这是出乎意料的。

转移性黑色素瘤模型中的T细胞也在数小时内变得功能失调，这表明这些变化不依赖于肿瘤类型。

五天或更长时间后从肿瘤中分离并转移到无肿瘤小鼠身上的T细胞无法恢复功能，这表明这些变化是“印记”的。

引入肿瘤模型中的完全激活和功能性T细胞变得功能失调，表明阴性肿瘤信号可以覆盖功能程序。

研究人员已经能够利用这些和其他研究的数据来识别生物标志物，使他们能够预测T细胞是否会对肿瘤产生反应，这可能有助于个性化免疫疗法。

“我们知道检查点抑制剂和其他免疫疗法干预措施对很多患者不起作用，重要的是能够预测反应并避免对患者没有好处的疗法，”菲利普说。