出国看病资讯在卵巢癌和子宫癌中发现了遗传性“致命弱点”

出国看病资讯在卵巢癌和子宫癌中发现了遗传性“致命弱点”

尽管在过去20年中，某些类型癌症患者的前景有所改善，但子宫癌和卵巢癌患者的预后仍然大致相同。患者在被诊断之前通常患有晚期疾病，并且驱动肿瘤形成的基因已被证明很难用新的治疗方法靶向。——出国看病

现在，来自麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学癌症依赖性地图（DepMap）项目的研究人员已经确定了卵巢癌和子宫癌中隐藏的脆弱性-以及一种利用它的方法，可以激发这些癌症的新的，急需的药物。——出国看病

由研究所所长ToddGolub和DepMap主任FranciscaVazquez领导的一个团队研究了851个人类癌细胞系，以寻找子宫癌和卵巢癌严重依赖生存的基因，称为依赖性。——出国看病

科学家们已经知道子宫癌细胞和卵巢癌细胞含有高水平的称为SLC34A2的蛋白质，这种蛋白质将磷酸盐导入细胞。Golub的团队禁用了这些细胞中的另一种蛋白质，称为XPR1，它将磷酸盐从细胞中输出出来，并发现这杀死了它们。——出国看病

发表在《自然癌症》杂志上的结果表明，XPR1基因是这些细胞中的遗传脆弱性，磷酸盐积聚可能对细胞有毒。研究小组补充说，破坏癌细胞中的磷酸盐运输，例如他们用于在实验中禁用XPR1的蛋白质，可能是一种有效的治疗策略。——出国看病

“卵巢癌患者迫切需要更好的治疗方法，而XPR1的这一发现作为药物发现的起点既令人惊讶又令人兴奋，”共同领导该项目的Golub说。“现在的挑战将是将这一发现转化为治疗策略。

“这是癌症依赖性图谱确定的新癌症脆弱性的另一个很好的例子，仅通过测序基因组无法识别，”FranciscaVazquez说，他是该研究的共同资深作者。“这是我们朝着绘制整个癌症脆弱性景观的目标迈出的又一步。共同第一作者DanielBondeson和BrentPaolella说，癌症依赖图使他们能够阐明生物学途径，并以公正的方式开辟新的问题。——出国看病

“磷酸盐稳态是你可以在癌症中靶向的东西的想法是以前没有人欣赏过的，”Golub实验室的博士后研究员Bondeson说。——出国看病

“最后，我们了解了细胞生物学的一些基本基础，”Paolella补充道，他是Broad的高级研究科学家。“但我们也发现了治疗开发的机会。这是一个很好的例子，说明你可以用依赖关系映射做什么。——出国看病

磷酸盐泛滥

磷酸盐-一个由四个氧原子包围的单个磷原子-对生命至关重要，存在于骨骼和牙齿中的矿物质以及DNA的骨架中。尽管先前的研究表明，卵巢癌细胞具有异常高水平的磷酸盐进口蛋白SLC34A2，但该蛋白存在于其他组织中，例如肺和肠，因此用药物靶向它可能会引起副作用。——出国看病

为了找到未来治疗的更好靶点，该团队专注于寻找子宫和卵巢癌细胞独有的脆弱性。他们梳理了DepMap的CRISPR筛选，这些筛选显示了禁用癌细胞中关键基因的效果。在851个细胞系中，他们观察到，当XPR1（编码唯一已知从细胞中输出磷酸盐的蛋白质）被关闭时，子宫癌细胞和卵巢癌细胞比其他细胞更容易死亡。特别是，具有灭活XPR1的细胞只有在也输入大量磷酸盐时才会死亡。此外，在这些细胞中，最常发现的另一个分子特征是高水平的进口蛋白。——出国看病

接下来，Golub的团队在存档的患者数据中发现了磷酸盐进口商和出口商之间存在一些相关性的证据。——出国看病

Bondeson和Paolella说，这种关系提出了一个明确的假设：磷酸盐本身的积聚是有毒的。

走向治疗回到实验室，团队测试了他们的理论。在卵巢和子宫细胞模型中，他们发现当输入基因具有高表达时，细胞依靠XPR1生存。当他们禁用XPR1或用蛋白质抑制它时，细胞积累磷酸盐，生长得更慢，最终死亡。——出国看病

科学家们表示，随着进一步的发展，他们用来抑制XPR1的蛋白质可能成为这些癌症的潜在治疗方法，Golub的实验室将继续研究这些蛋白质是否是一种可行的治疗策略。——出国看病

“卵巢癌的一些遗传依赖性很难用药物靶向，但我们表明我们实际上可以使用蛋白质来靶向XPR1并杀死癌细胞，”Bondeson说。“这真是太令人兴奋了。——出国看病

研究小组还观察到，XPR1依赖性与对另一种名为KIDINS220的基因的依赖性密切相关，该基因参与神经发育，但以前与磷酸盐转运无关。研究人员认为，XPR1和KIDINS220结合在一起形成一种蛋白质复合物，参与将磷酸盐从细胞中运输出来。这种联系提供了许多其他科学问题：KIDINS220是否也会成为新药的目标？与KIDINS220相关的疾病是否涉及磷酸盐调节问题？——出国看病

Bondeson和Paolella说，KIDINS220参与磷酸盐运输表明，关于XPR1和KIDINS220如何相互作用以及与磷酸盐相互作用还有很多需要了解的-更根本的是，在科学理解细胞如何感知，调节和储存磷酸盐方面仍然存在深刻的差距。他们补充说，磷酸盐积聚究竟是如何杀死细胞的，这需要澄清。例如，他们在磷酸盐负载细胞的显微镜图像中注意到不寻常的膜封闭囊。他们不知道这些囊或液泡是否储存了额外的磷酸盐，或者是即将死亡的迹象。——出国看病

“我们仍然对这些结构感到困惑，但以一种令人兴奋的方式，”Paolella说。“我们的工作表明，关于磷酸盐稳态的一些非常基本的问题仍然是未知的。——出国看病