世界血栓日-剖析癌症与血栓

世界血栓日-剖析癌症与血栓

2014年，为了纪念德国现代病理学之父RudolfVirchow教授，国际血栓与止血协会在2014年宣布把10月13日定为世界血栓日。

今年是第七个世界血栓日，小编将重点介绍血栓在癌症患者中的特性，藉此来引起大家对这个问题的关注。

血栓的基本概念

如何形成，怎样造成栓塞？

血栓性疾病是血栓形成与血栓栓塞这两个病理过程的总称。其发病率高居各种疾病之首，且近年来还有逐渐增高的趋势，严重威胁人类的生命健康。

血凝块是指血液的有形成分在血管内形成栓子，引起血管的局部或全部阻塞，引起血管供血区出现缺血、缺氧、淤血、水肿、坏死等继发变化。

血栓栓塞是栓子从形成部位脱落，随着血液流动，在其它部位造成堵塞而引起一系列相关症状。

血栓的分类

血栓的类型分为动脉、静脉血栓或者弥散性血管内凝血。

静脉栓塞：最为常见。癌症病人中，肿瘤的生长会压迫血管，导致血流淤滞，促进血栓在深静脉（DVT）或者肺动脉（PE）中形成。这里加一个小科普，避免概念混淆，肺动脉中输送的是来自右心室的静脉血，流经肺脏进行气血交换，变成血氧饱和度高的动脉血，由肺静脉运回左心室，输送到全身脏器。如果肺动脉发生栓塞，病人的死亡率极高。

对比非癌症病人，癌症病人DVT发生率要高5-7倍，而致命性肺动脉栓塞则是3倍。大约10-20%的癌症病人会发生静脉栓塞。很多病人熬过了癌症的手术本身，却在术后住院过程中死于肺动脉栓塞。小编的一个老师，是非常有经验的血液及抗凝血专家，不幸被诊断为脑胶质瘤，手术非常成功，正当大家期待她早日康复，重返工作岗位时，她却因为肺动脉栓塞，在术后一周突然离世，让人深感医不治己的悲哀。

动脉栓塞：目前的研究对动脉栓塞的了解尚且有限。有观察报道，新诊断的癌症病人中往往会发生急性动脉栓塞，通常由血管内皮损伤引起。如果有动脉粥样硬化则更容易发生。另外，很多化疗药物容易引起血栓，如顺铂，血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗等。

长期弥散性血管内凝血(DIC)：由于弥散性凝血机制被分散激活，消耗了大量凝血因子，在小血管内大量纤维蛋白沉积，导致微血管血栓，造成严重的全身性出血和组织器官损伤。DIC在实体瘤病人中的发生率约为7%，而在急性早幼粒细胞白血病中则高达85%。癌症患者一旦发生DIC，治疗非常困难，绝大多数患者在1-4周内死亡。

癌症患者发生血栓的危险因素

癌症是心血管疾病之外致死率最高的疾病。虽然晚期癌症与死亡的关系很多人并不陌生，但癌症相关的血栓形成是导致癌症病人死亡的主要原因这一关联却并非广为人知。

癌症与血栓的关系最早在1865年被报导，之后，就在学术界引起了广泛关注及研究热潮。血栓是癌症的常见并发症，甚至直接导致了癌症的高死亡率。

癌症病人中血栓的高发可能是多因素作用的结果，包括血管壁损伤暴露，血液的高凝状态，血液流速减慢等。

一些危险因素在癌症与一般人群中同样适用，包括：

年龄：年龄的增长与运动量减少，凝血机制的系统性激活有关。60-70岁比中年的同类癌症患者继发血栓的机率高一倍。

性别：通常认为男性比女性更容易罹患血栓性疾病。

并发症：肾衰竭，呼吸与心血管疾病，肥胖，及急性感染是血栓的高危因素。

卧床：研究显示卧床不动超过3天，静脉血栓的机率就会显著增加。

既往血栓史：有既往史的病人再次发生血栓的机率高6-7倍。

癌症特有的危险因素

肿瘤部位：胰腺、子宫、肺、胃、肾脏及中枢神经系统的原发肿瘤有很高的静脉血栓风险，其中以胰腺癌最高。不同肿瘤类型可能有特异性的、触发血栓形成的机制。

肿瘤分期：晚期病人发生静脉血栓的机率更高，尤其是有区域或者远隔转移时。

肿瘤的组织学类型：肺腺癌要比鳞癌的血栓发生率高。胰腺，肺，胃和小肠的粘液腺癌也有很高血栓发生率；而在乳腺和结直肠则没有粘液腺癌与血栓关联的确切结论。

血栓发生的时间与癌症确诊：在最初确诊的3-6个月，血栓的风险会因为化疗而增加。

癌症治疗导致的血栓风险

住院手术：肿瘤手术住院期间发生深静脉血栓和致命肺动脉栓塞的风险是非肿瘤手术病人的2-3倍，尤其是腹部、盆腔及下肢的手术。

化疗：化疗引起6-7倍的血栓风险。顺铂不仅可以导致动脉也引起静脉血栓。其它的免疫抑制或者细胞毒类的化疗药物，包括沙利度胺，来那度胺，他莫昔芬等，都与深静脉血栓的风险增加有关。

血管生成抑制剂：贝伐珠单抗是血管内皮生长因子抑制剂，与动脉血栓相关。

中心静脉导管：肿瘤患者在治疗过程中，常留置中心静脉导管进行静脉注射和采集血样。但导管的留置会增加血栓风险，机率为5-30%。

癌症相关血栓的发生机制

虽然对癌症相关血栓的发生机制不是完全清楚，但有几个因素导致了癌症患者的高凝状态，直接或者间接。

癌症相关血栓的直接机制

组织因子：是肿瘤来源的促凝血剂，在胰腺癌与卵巢癌中表达很高，可能是这两种肿瘤易于发生血栓的原因之一。

微粒：从静止的肿瘤细胞释放，如果附着组织因子，可促进深静脉血栓。

粘蛋白：由肿瘤相关的纤维母细胞释放，可以激活血小板，与其它促凝成分共同导致血栓形成。

纤溶酶原活化抑制因子1：在胰腺癌中高表达，抑制了纤维蛋白的溶解，导致血栓风险增高。

癌性促凝物：促进凝血。

肿瘤衍生的血小板激动剂：由肿瘤细胞释放，引起血小板活化及聚集。

癌症相关血栓的非直接机制

炎性因子：肿瘤细胞合成分泌，能够使血管内皮细胞处于促凝表型。TNF-α和IL-1β通过刺激纤溶抑制剂的产生，削弱内皮细胞的抗血栓形成反应。

粘附分子：肿瘤细胞具有表达特定粘附分子的能力，允许其附着在血管壁上并与血细胞相互作用，以及激活宿主细胞（主要是内皮细胞、白细胞和血小板）的促凝特性。

其它机制还包括中性粒细胞胞外陷阱，粘液，缺氧，损伤相关分子模式，化疗，凝血基因缺陷，及凝血抑制剂减少。

另外，肿瘤病人由于放化疗导致的DNA损伤，或者是年龄的关系，往往会发生克隆性造血相关的基因突变，这些突变与白细胞及血小板计数增高，血液粘稠度增高有关，而这两者会促进凝血。这类基因突变可以由肿瘤+正常对照联合测序检测出来，如我们前面公众号介绍过的MSK-IMPACT实体瘤测序。

癌症患者的管理及血栓治疗

癌症病人发生深静脉血栓的机率很高，导致其生存缩短。因此，所有癌症病人要定期评估发生血栓的风险。如果是做盆腹腔及下肢手术，术后要给予4周的预防性抗凝治疗。要给病人普及血栓的预防及早期识别血栓的知识。如果怀疑血栓形成，要尽早治疗。

血栓的治疗无外乎抗凝，纤维溶解，使用低分子量肝素及其它抗凝剂，以及支持治疗等。

总结

近年来，癌症病人中静脉血栓及栓塞风险增加相关的分子机制的认知取得了重大进展。然而，对癌症相关血栓形成的原因和预防血栓形成的最佳方法的认识仍存在重大差距。该领域的更多研究将有助于更好地预防癌症相关血栓并提供最佳的治疗。

在世界血栓日的今天，让我们一起关注血栓，尤其是癌症病人继发血栓。并致力于降低血栓的发生，改善癌症患者的生存率。