新药速览 | 美国 FDA 批准 Besremi治疗 真性红细胞增多症

新药速览 | 美国 FDA 批准 Besremi治疗

真性红细胞增多症

什么是真性红细胞增多症？

真性红细胞增多症的英文全称是Polycythemia Vera，简称PV。它是一种慢性血液系统疾病，比较罕见，在美国患此病的流行率为每10万人44至57例，在我国尚未进行大规模流行病学调查，因此暂时没有准确的发病率数据。

红细胞都有什么功能呢？

我们人体血液系统的三大类细胞还记得是什么吗？红细胞、白细胞和血小板。之前我们总是隆重介绍各种白细胞及其功能，今天终于轮到红细胞闪亮登场了。

红细胞就是旧时人们常说的红血球，按照数量多少来排名的话，红细胞是血细胞中当之无愧的老大，因此我们的血液也是“红”的。红细胞最主要的职责，是在血管中运输氧气，运输氧气时“鲜红鲜红”的；运输二氧化碳时则呈“暗红色”。

提到不同的血液颜色您一定会联想起什么吧？动脉血和静脉血对吗？动脉中流淌的动脉血，将包括氧气在内的营养物质运输到身体各处，含氧量较高，二氧化碳含量较低，因此动脉血也是“鲜红的”；静脉血则携带着来自身体各处代谢出来的废物，含氧量较低，二氧化碳含量较高，因此静脉血的颜色相较动脉血更深更暗。

真性红细胞增多症如何诊断？

真性红细胞增多症，就是人体内产生了过多的红细胞，其中大量红细胞是没有必要产生的，没用的，多余的。

罹患真性红细胞增多症的人，可能会出现疲劳、早饱感等腹部不适症状；皮肤瘙痒，骨痛和关节炎，视力、注意力和活动力下降，近1年内体重下降，莫名发烧或重度盗汗，血栓和栓塞，这些都是可能出现的症状。

由于症状均不具有代表性，真性红细胞增多症的诊断标准并不依照临床表现，而是采取检验检查结果的综合评判标准，具体如下：

主要标准有3条：

①男性血红蛋白浓度HGB>165 g/L、女性>160 g/L，或男性红细胞压积HCT>49%、女性>48%；

②骨髓活检示三系（红细胞、白细胞、血小板）高度增生伴多形性巨核细胞；

③有JAK2基因突变，包括JAK2 V617F等位基因突变和JAK2 第12外显子基因突变。

次要标准就1条：血清促红细胞生成素EPO水平低于正常值水平。

真性红细胞增多症的诊断需符合3条主要标准，或满足第1和第2条主要标准以及次要标准。

真性红细胞增多症的一线治疗主要包括直接排除多余红细胞的静脉放血治疗，使用降细胞药物，如羟基脲、干扰素α，以期达到HCT＜45%的治疗目标。同时积极预防血栓形成，因为栓塞是PV病人的主要死因之一。对症治疗可能无法缓解患者皮肤瘙痒的症状，洗热水澡也会加剧痒感，建议PV患者少洗热水澡。

真性红细胞增多症是哪个基因出现了问题呢？

JAK2基因，96%的真性红细胞增多症患者中可检测出JAK2 V617F等位基因突变。JAK基因可以编码Janus激酶——一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，家族成员包括Jak1、2和Jak3以及Tyk2四位。信号传导通路JAK-STAT，STAT的全称是Signal Transducer and Activator of Transcription，也是JAK的底物，这条通路上有各种各样的细胞因子，行使刺激细胞增殖和分化、迁移和凋亡等诸多功能。

Jak2广泛存在于各类组织中，与家族中其他成员一同调节造血、免疫发育等生理过程。当Jak2蛋白被激活后，它向STAT蛋白传递信号，然后STAT蛋白与另一个STAT分子结合，这一过程称为二聚化。随后这些分子进入细胞核，刺激细胞生长和增殖。V617F突变是由单个碱基的变化引起的，这一简单改变却扇动起了体内的蝴蝶效应，JAK2基因编码的Jak2蛋白因此将原本617位的缬氨酸(V)转换为苯丙氨酸(F)，蛋白质的形状从而发生改变。突变一旦发生，JAK2信号通路就会被持续打开，且无法关闭，最终导致细胞生长陷入失控局面。人体内的JAK2基因突变后，可能会经历一段相对不短的时间，患者才会真正罹患血细胞增殖性疾病。所以真性红细胞增多症是一种慢性的血液病。

Besremi是什么药？

Besremi是一种长效的聚乙二醇干扰素α-2b，是Ⅰ型干扰素，属于免疫增强剂。Besremi从大肠杆菌细胞中提取，通过基因重组技术研制而成，是一种不含防腐剂的无菌皮下注射液，无色透明至微黄色，通过单剂量预充注射器给药。

Besremi与跨膜受体干扰素α受体(IFNAR)结合，通过激活激酶，特别是Janus激酶1 (Jak1)和酪氨酸激酶2 (Tyk2)以及STAT蛋白，启动下游信号级联反应。已证实干扰素α可抑制造血和骨髓成纤维细胞祖细胞的增殖，拮抗生长因子和其他细胞因子。干扰素α还能降低真性红细胞增多症患者体内JAK2 V617F突变的等位基因负荷，接受Besremi治疗的患者，其JAK2 V617F突变的等位基因从基线值的37.3%降至7.3%，而接受经典标准治疗药物羟基脲治疗的对照组，基因值则不降反升，从38.1%升至42.6% (p<0.0001)。

Besremi的推荐用量

未服用过羟基脲的患者：

推荐的Besremi起始剂量为每两周皮下注射100微克。

每两周增加50微克的剂量，直至最高500微克，或者增加剂量至血液学参数稳定(HCT＜45%，血小板计数PLT＜400×109/L，白细胞计数WBC小于10×109/L)。

从羟基脲过渡到Besremi的患者：

每两周皮下注射一次Besremi，起始剂量为50微克。

第3至12周，每两周减少羟基脲总剂量的20至40%。每两周增加每两周增加50微克的剂量，直至最高500微克，或者增加剂量至血液学参数稳定。

在第13周停止使用羟基脲。

应维持血液学参数稳定至少1年，期间每两周皮下用药一次。在使用稳定剂量的Besremi达到至少1年的血液学参数稳定后，可改为每月用药一次。在初期使用时应每2周检查一次血常规，稳定治疗后每3到6个月监测一次。注射部位见下图。

Besremi的不良反应

常见的不良反应(＞40%）为疲劳、瘙痒、流感样疾病、肌肉骨骼和关节疼痛以及鼻咽炎。以下内容在说明书中列为黑框警示，提示干扰素α类药品可能导致严重疾病风险，包括导致或加重致命或危及生命的神经精神疾病、自身免疫性疾病、缺血性疾病和感染性疾病。当上述疾病的症状或体征持续严重或恶化时，应密切监测并停止治疗。