Anito-cel在R/R多发性骨髓瘤中显示出早期活性和安全性

Anito-cel在R/R多发性骨髓瘤中显示出早期活性和安全性

根据 2023 年美国血液学会 （ASH） 年会暨博览会期间公布的一项 1 期研究 （NCT04155749） 的结果，对复发/难治性多发性骨髓瘤患者使用anitocabtagene autoleucel （anito-cel），以前称为 CART-ddBCMA，即使在具有高风险特征的患者中也能产生早期活性和可控的安全性。

在中位随访 26.5 个月（范围 14-44 岁）时，根据 2016 年国际骨髓瘤工作组标准，研究者评估的总缓解率 （ORR） 为 100%，在总可评估人群中使用自体 BCMA 定向的 CAR T 细胞疗法 （n = 38）;这包括 76% 的完全缓解 （CR）/严格完全缓解 （sCR） 率。

值得注意的是，在所有评估的亚组中，CR/sCR 率均大于 80%。在高危亚群 （n = 24） 中，根据国际分期系统 （ISS） 标准定义为患有髓外疾病 （EMD）、III 期疾病，骨髓浆细胞 （BMPC） 百分比为 60% 或更高，CR/sCR 率为 83%。在 EMD 患者亚群 （n = 13） 中，CR/sCR 率为 85%。在高危细胞遗传学患者 （n = 11） 和 65 岁或以上患者 （n = 20） 中，CR/sCR 率分别为 82% 和 85%。

在所有患者中，中位无进展生存期（PFS）尚未达到。在中位随访26.5个月（范围15-44）时，中位PFS也尚未达到。6、12、18和24个月的PFS率分别为92.1%（95%CI，77.5%-97.4%）、75.9%（95%CI，58.7%-86.6%）、63.7%（95%CI，45.7%-77.2%）和56.0%（95%CI，37.3%-71.1%）。89% 的可评估患者以至少 10-5 的敏感性达到最小残留病 （MRD） 阴性。

“我们的中位PFS、反应持续时间和总生存期尚未达到2年的随访和中位随访26.5个月，因此我们似乎能够在高危患者群体中获得持续而持久的反应，”马萨诸塞州总医院细胞治疗服务行政主任、波士顿哈佛医学院医学助理教授Matthew Frigault医学博士说。 在关于数据的介绍中说。

Anito-cel 利用 D 结构域，这是一种高度稳定的蛋白质。小 D 结构域构建体可在 T 细胞表面实现高转导效率、CAR 阳性和 CAR 密度。通过快速的 D 结构域折叠、缺乏二硫键和疏水核心，促进了生理条件下和生理条件下的稳定性。

先前的研究表明，该药物具有“非常低的强直信号传导，这已被证明在CAR T细胞构建体中是有利的，因此，......我们在细胞表面看到相当高且均匀的表达，中位转导效率约为 70%，每个给定细胞的平均整合次数少于 2 次，因此是一种非常高度稳定的蛋白质，“Frigault 解释说。“我们认为这里正在发生的事情是，这种每个细胞的多种结合可能对整体疗效有益。

这项开放标签、多中心、首次人体试验的 1 期试验招募了既往接受过至少 3 线全身治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体。其他纳入标准包括 ECOG 体能状态为 0 或 1 以及可接受的器官功能。

研究参与者在输注 anito-cel 之前的第 -5、-4 和 -3 天接受了 30 mg/m2 氟达拉滨和 300 mg/m2 环磷酰胺形式的淋巴细胞清除化疗。在每个剂量递增队列中检查了以下 2 个剂量水平：100 ± 20% x 106CAR+ 细胞（剂量水平 1;DL1） 或 300 ± 20% x 106CAR+ 细胞（剂量水平 2;DL2）.1

“我们选择在DL1进行扩展队列，中位细胞剂量为1.15亿个细胞，”Frigault指出。"...我要说的是，我们能够在DL1为每位参加研究的患者生产至少3剂。

共有 40 名患者参加了该研究并接受了白细胞分离术。Anito-cel 已成功用于所有患者，但 1 名患者在接受淋巴细胞清除治疗前因感染而停药。另一名患者在淋巴细胞耗竭后因缺氧或心力衰竭而停药。因此，共有 38 名患者接受了 CAR T 细胞疗法;在这些患者中，32 例在 DL1 接受该产品，包括在扩展中，6 例在 DL2 接受该产品。

会上报告的数据总结了所有同时服用DL1和DL2的患者的安全性和有效性。

在 38 例患者中，中位年龄为 66 岁（范围为 44-76 岁），61% 为男性。大多数患者的 ECOG 体能状态为 1 （68%）。

63%的患者具有高危预后特征，包括至少60%的BMPC（24%）、ISS III期疾病（18%）和EMD（34%）。“我要指出的是，这种EMD不是一些人所说的髓旁疾病，而是肝脏，肺，胸膜实质的真正软组织受累，而不是实际上从骨骼中生长出来或靠近骨骼的浆细胞瘤，”Frigault说。他补充说，这三个因素“实际上在关键研究和其他现实世界系列中已经回顾性地表明，这对整体预后是有害的。29%的患者有高危细胞遗传学。

既往接受过治疗的中位数为 4 线，范围为 3 至 16 线。所有患者均为三重难治性疾病，68%的患者为五重难治性疾病。此外，大多数患者（89%）对最后一线治疗无效。68%的患者接受了桥接治疗，76%的患者既往接受过移植。

“我认为这里令人兴奋的是，我们在输注的 38 名患者中获得了 100% 的 ORR，”Frigault 说。“我认为令人印象深刻的是，我们实际上可以看到所有高危人群都保持了高反应率，无论我们将其视为复合终点，还是将其视为EMD，高风险细胞遗传学或老年患者。

其他数据显示，在EMD患者亚组（n=13）中，中位随访约33个月（范围14-44）时，中位PFS尚未达到。6个月和12个月的PFS率分别为92.3%（95%CI，56.6%-98.9%）和67.1%（95%CI，34.2%-86.2%）;在18个月和24个月时，这些比率分别为67.1%（95%CI，34.2%-86.2%）和57.5%（95%CI，25.7%-79.9%）。在非EMD患者（n=25）中，中位随访约25个月（范围15-40），中位PFS也尚未达到。

“值得注意的是，在这33个月的时间点上，我们实际上还没有达到EMD队列的中位PFS，我认为随着时间的推移，这有望改善整体人群，[就]低风险患者而言，”Frigault指出。

在高危细胞遗传学患者中，Kaplan-Meier 估计 6、12、18 和 24 个月的 PFS 率分别为 81.8%（95% CI，44.7%-95.1%）、71.6%（95% CI，35.0%-89.9%）、71.6%（95% CI，35.0%-89.9%）和 71.6%（95% CI，35.0%-89.9%）。在 65 岁或以上的人群中，Kaplan-Meier 估计的 PFS 率分别为 95.0%（95% CI，69.5%-99.3%）、85.0%（95% CI，60.4%-94.9%）、74.3%（95% CI，48.7%-88.4%）和 61.3%（95% CI，34.9%-79.7%）。在所有风险亚组中，估计的中位PFS在24个月时尚未达到。

“我们将继续进行更长的随访，以跟踪这些患者并获得更成熟的数据，”Frigault说。

anito-cel的安全性，特别是在细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）方面，与之前介绍的药物一致。

在 DL1 患者中，94% 的患者报告了 1 级或 2 级 CRS;该组未报告 3 级 CRS。中位发病时间为 2 天（范围 1-12），中位持续时间为 6 天（范围 1-10）。在 DL2 队列中，83% 的患者报告了 1 级或 2 级 CRS;1 例患者发生 3 级事件。在这里，中位发病时间为 2 天（范围 1-2），中位持续时间为 5 天（范围 3-9）。

在 DL1 队列中，16% 的患者发生 1 级或 2 级 ICANS;1 例患者发生 3 级事件。中位发病时间为 4.5 天（范围 3-6），中位持续时间为 3.5 天（范围 1-9）。在 DL2 队列中，仅发生了 1 例 3 级 ICANS 事件。对于该患者，中位发病时间为 7 天，中位病程为 17 天。

这些毒性分别由托珠单抗（Actemra）在DL1队列中84%和83%的DL2队列中以及地塞米松分别对63%和33%的患者进行控制。

输注阿尼托基奥仑赛后，至少 5% 的患者中最常见的 3 级或 4 级不良反应 （AE） 包括中性粒细胞计数降低 （81.6%）、贫血 （57.9%）、血小板减少症 （42.1%）、淋巴细胞计数减少 （39.5%）、白细胞计数降低 （18.4%）、中性粒细胞减少性发热 （13.2%）、高血压 （7.9%）、天冬氨酸氨基转移酶升高 （5.3%）、蜂窝织炎 （5.3%）、低钾血症 （5.3%）、 低磷血症 （5.3%）、肺部感染 （5.3%）、四肢疼痛 （5.3%） 和脓毒症 （5.3%）。

“我认为值得注意的是，这里重要的是，我们没有看到任何延迟运动障碍，帕金森样综合征或非典型神经毒性[在整个人群中通过随访]，”Frigault说。也没有观察到吉兰-巴雷综合征或颅脑麻痹。

1 例 5 级 AE 发生在研究治疗后，但被确定为无关;该患者因非研究药物过量而出现心脏骤停。

Frigault总结说，关键的2期IMMagine-1试验（NCT05396885）将进一步评估anito-cel的安全性和有效性，目前正在招募复发或难治性多发性骨髓瘤患者。