CAR-T治疗中崛起了一股小鲜肉势力……

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞），免疫治疗界的当红炸子鸡，相信大家并不陌生。

当一众研究人员还着眼于如何进一步完善嵌合抗原受体的组成时，有一位专家别出心裁，竟然把主意打到了T细胞本体上，他挑选了一批T细胞中的小鲜肉，并试图用这些细胞打造一个CAR-T小鲜肉新生代天团？！

故事要从CAR-T治疗说起……

（CAR-T治疗流程图）

喵君就不对这个流程图进行赘述了，虽然这个疗法看上去无懈可击，但其中暗潮涌动，为什么这么说？因为CAR-T并不是“无毒无害”的三好青年。

（CAR-T疗法可能产生的并发症）

1.   较强的过敏反应。这跟移植手术后机体排斥外源器官是一个道理。虽然目前在希望之城癌症中心使用CAR-T治疗还很少见到过敏反应。但是在回输CAR-T之前，Dr. Khaled通常会对患者使用相关抗过敏药物。

2.   另外一种比较危险的副作用是CRS（细胞因子释放综合征），主要表现为发烧、疲劳、血压降低、毛细血管通透性增加，还可能导致心脏、肝脏、肾脏以及呼吸功能的严重失调。

3.   还有一个比较严重的并发症是神经系统并发症，中枢系统并发症往往与CRS同时出现，也有可能在CRS之后单独出现。

4.   由于在CAR-T改造的过程中使用到了慢病毒或者逆转录病毒，所以也有可能出现致癌基因或抑癌基因的病毒性插入，因此FDA要求接受过CAR-T治疗的患者需要接受长达15年的长期随访，来观察继发性肿瘤的出现。

5.   此外，由于CAR-T作用于CD19，可能会出现“on-target， off-tumor”的现象，即CAR-T确实靶标了CD19，但不是肿瘤细胞上的CD19，而是正常B细胞的CD19，从而造成低免疫球蛋白血症。

除去这些并发症之外，CAR-T也并非是“长生不老”的，人一直干活也会疲惫，更何况是一直在患者体内对抗肿瘤的CAR-T。

如何解决CAR-T的毒性和持久性问题呢？Dr. Khaled邪魅一笑，将目光投向了T细胞的组成……

下面这幅图讲了个什么事情呢？很简单：T细胞从愣头青到冷酷杀手（效应T细胞）的演变过程。有趣的是，越是年轻的T细胞，越是持久、新鲜、有活力；越是成熟的T细胞，越是有毒、有杀伤性、寿命短。

（不同分化阶段的T细胞亚群）

这下有人要问了，为什么左边三个圈在一起是“青少年组”，右边两个圈在一起是“中老年组”，这么分组有证据吗？还真有。

（青年组完胜中老年组）

 看到没，作为分界的TCM和TEM，真的相差很多。不得不说TEM真的是衰败得太快了，从图中可以看出，在CAR-T回输后的第3天，TEM就基本全军覆没了，而TCM直到第344天还有不少奋斗在一线！

以此为契机，Dr. Khaled开始了第一次尝试。

（Dr. Khaled I期临床试验治疗流程图）

I期临床试验第一组：共4例R/R ALL患者，2例接受50M剂量的(CD19R(EQ)28ζ) Tcm治疗，后疾病进展；2例接受200M剂量的(CD19R(EQ)28ζ) Tcm治疗，1例疾病进展，1例在治疗后微小残留病（MRD）阴性，并伴有血象完全缓解，但遗憾的是，60天后再次复发。

很明显，这一组尝试是以失败收尾的，但是我们不能只看到失败这个表象，为什么失败才是值得深入探索的。

而原因可能就在下图中，可以看到，第28天时(CD19R(EQ)28ζ) Tcm还是没能抗住岁月的摧残而完全消失了。

（Tcm：我还是太“老”了……）

Tcm还是不够“年轻”吗？要不更疯狂一点，试一试更“年轻”的T_N？

于是，Dr. Khaled开始了第二次尝试，他将Tcm替换成了T_N用于生产CAR-T。

（更换T细胞组成用于生产CAR-T的流程图）

这次他成功了吗？

临床前小鼠研究表明，T_N细胞来源的CAR-T提高了抗肿瘤效力，而且还提高了细胞产量，缩短了CAR-T的制造时间。

然后，还是熟悉的味道，还是那个I期临床试验，这次要介绍的是第二组的试验结果：共纳入了15例R/R ALL患者，其中有2例患者无法评估疗效，但计入了毒性评估。

反应率

• 13/13(100%) 达完全缓解或完全缓解血象未恢复

• 12/13达到微小残留灶阴性

• 9/13→ 造血干细胞移植

细胞因子释放综合征

• 3级细胞因子释放综合征2/15 (13%)

• 4级及更高细胞因子释放综合征（0%）

神经毒性

• 3级神经毒性2/15 (13%)

• 4级及更高神经毒性（0%）

Dr. Khaled认为，这项试验揭示了CAR-T细胞群生产平台的关键作用。并将自己的研究成果带去了美国ASH大会。

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