CAR-T治疗中崛起了一股小鲜肉势力……

  • 2019-03-27 17:26:46

CAR-T(嵌合抗原受体T细胞),免疫治疗界的当红炸子鸡,相信大家并不陌生。

 

当一众研究人员还着眼于如何进一步完善嵌合抗原受体的组成时,有一位专家别出心裁,竟然把主意打到了T细胞本体上,他挑选了一批T细胞中的小鲜肉,并试图用这些细胞打造一个CAR-T小鲜肉新生代天团?!


 

故事要从CAR-T治疗说起……


(CAR-T治疗流程图)



喵君就不对这个流程图进行赘述了,虽然这个疗法看上去无懈可击,但其中暗潮涌动,为什么这么说?因为CAR-T并不是“无毒无害”的三好青年。


(CAR-T疗法可能产生的并发症)


1.   较强的过敏反应。这跟移植手术后机体排斥外源器官是一个道理。虽然目前在希望之城癌症中心使用CAR-T治疗还很少见到过敏反应。但是在回输CAR-T之前,Dr. Khaled通常会对患者使用相关抗过敏药物。


2.   另外一种比较危险的副作用是CRS(细胞因子释放综合征),主要表现为发烧、疲劳、血压降低、毛细血管通透性增加,还可能导致心脏、肝脏、肾脏以及呼吸功能的严重失调。


3.   还有一个比较严重的并发症是神经系统并发症,中枢系统并发症往往与CRS同时出现,也有可能在CRS之后单独出现。


4.   由于在CAR-T改造的过程中使用到了慢病毒或者逆转录病毒,所以也有可能出现致癌基因或抑癌基因的病毒性插入,因此FDA要求接受过CAR-T治疗的患者需要接受长达15年的长期随访,来观察继发性肿瘤的出现。


5.   此外,由于CAR-T作用于CD19,可能会出现“on-target, off-tumor”的现象,即CAR-T确实靶标了CD19,但不是肿瘤细胞上的CD19,而是正常B细胞的CD19,从而造成低免疫球蛋白血症。

 

除去这些并发症之外,CAR-T也并非是“长生不老”的,人一直干活也会疲惫,更何况是一直在患者体内对抗肿瘤的CAR-T。

 

如何解决CAR-T的毒性和持久性问题呢?Dr. Khaled邪魅一笑,将目光投向了T细胞的组成……



下面这幅图讲了个什么事情呢?很简单:T细胞从愣头青到冷酷杀手(效应T细胞)的演变过程。有趣的是,越是年轻的T细胞,越是持久、新鲜、有活力;越是成熟的T细胞,越是有毒、有杀伤性、寿命短。

 

(不同分化阶段的T细胞亚群)


这下有人要问了,为什么左边三个圈在一起是“青少年组”,右边两个圈在一起是“中老年组”,这么分组有证据吗?还真有。


(青年组完胜中老年组)


 看到没,作为分界的TCM和TEM,真的相差很多。不得不说TEM真的是衰败得太快了,从图中可以看出,在CAR-T回输后的第3天,TEM就基本全军覆没了,而TCM直到第344天还有不少奋斗在一线!

 

以此为契机,Dr. Khaled开始了第一次尝试。


(Dr. Khaled I期临床试验治疗流程图)


I期临床试验第一组:共4例R/R ALL患者,2例接受50M剂量的(CD19R(EQ)28ζ) Tcm治疗,后疾病进展;2例接受200M剂量的(CD19R(EQ)28ζ) Tcm治疗,1例疾病进展,1例在治疗后微小残留病(MRD)阴性,并伴有血象完全缓解,但遗憾的是,60天后再次复发。

 

很明显,这一组尝试是以失败收尾的,但是我们不能只看到失败这个表象,为什么失败才是值得深入探索的。


而原因可能就在下图中,可以看到,第28天时(CD19R(EQ)28ζ) Tcm还是没能抗住岁月的摧残而完全消失了。


(Tcm:我还是太“老”了……)


Tcm还是不够“年轻”吗?要不更疯狂一点,试一试更“年轻”的TN


于是,Dr. Khaled开始了第二次尝试,他将Tcm替换成了TN用于生产CAR-T。


(更换T细胞组成用于生产CAR-T的流程图)



这次他成功了吗?


临床前小鼠研究表明,TN细胞来源的CAR-T提高了抗肿瘤效力,而且还提高了细胞产量,缩短了CAR-T的制造时间。


然后,还是熟悉的味道,还是那个I期临床试验,这次要介绍的是第二组的试验结果:共纳入了15例R/R ALL患者,其中有2例患者无法评估疗效,但计入了毒性评估。


反应率

  • 13/13(100%) 达完全缓解或完全缓解血象未恢复

  • 12/13达到微小残留灶阴性

  • 9/13→ 造血干细胞移植


细胞因子释放综合征

  • 3级细胞因子释放综合征2/15 (13%)

  • 4级及更高细胞因子释放综合征(0%)


神经毒性

  • 3级神经毒性2/15 (13%)

  • 4级及更高神经毒性(0%)



 

Dr. Khaled认为,这项试验揭示了CAR-T细胞群生产平台的关键作用。并将自己的研究成果带去了美国ASH大会。


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