复发/难治性B细胞淋巴瘤CAR-T联合疗法临床试验招募

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤，据2018年全球癌症统计报告显示：NHL在全球的发病率为2.8%，死亡率为2.6%。

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NHL分为多个亚型，大多为B细胞NHL，其中，最常见的亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），约占欧美成人NHL的30%～40%，中国成人NHL的35%～50%。中位发病年龄为50～60岁，男性略多于女性。

滤泡性淋巴瘤（FL）是欧美国家最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL的20%～30%，亚洲地区发病率较低，不足NHL的10%。中位发病年龄约60岁。

B细胞NHL的治疗现状

近年来，虽然化学免疫疗法在B细胞NHL的治疗方面有所改进，但仍有相当一部分患者患有难治性疾病。如：CHOP化疗联合利妥昔单抗的治疗方案可治愈约50%-60%的新诊断DLBCL患者。然而，一旦转化为难治性DLBCL，传统的化疗方案则难以控制病情，西方国家和亚洲国家难治性DLBCL的中位总生存期仅为6-7个月。亟需开发新的治疗方法以提高患者的生存率和生活质量。

两款抗CD19的CAR-T细胞疗法获FDA批准

在多种在研的新疗法中，抗CD19的CAR-T细胞疗法脱颖而出，被认为是治疗化疗后复发/难治性B细胞NHL的有效且最有前景的治疗方案。基于较大规模临床试验的积极结果，FDA已批准两款抗CD19的CAR-T细胞疗法，分别为Tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）和Axicabtagene Ciloleucel（商品名：Yescarta）。具体审批时间及适应症如下图：

图 Kymriah和Yescarta获FDA批准的时间及适应症

虽然以上两款抗CD19 CAR-T 疗法已获FDA批准上市，但尚未满足临床上B细胞NHL的治疗需求，仍需研发更多新的治疗方案，以提高治疗的有效性、降低不良反应、预防肿瘤复发。

JCAR017临床试验结果积极

2018年ASCO大会公布了名为Transcend NHL001 的1期临床试验结果，经Lisocabtagene-maraleucel (JCAR017, liso-cel)治疗侵袭性B细胞NHL（包括DLBCL和FL）6个月，总缓解率（ORR）达49%，包括46%的完全缓解（CR）。

CAR-T疗法的主要不良反应得到了较好的控制，仅有1%的患者发生3级或以上的细胞因子释放综合征（CRS），13%的患者发生3或4级神经毒性。

临床试验招募信息

目前，关于JCAR017联合疗法治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤（包括非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤）的一项多队列、多中心1/2期临床试验正在招募，共招募100例患者，具体招募信息如下：

纳入标准

1. 年龄≥18岁；

2. 组织学证实患复发侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）：

（1）弥漫大B细胞淋巴瘤；

（2）滤泡性淋巴瘤3B级；

（3）T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤；

（4）EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤；

（5）原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤；

（6）伴MYC、BCL2和/或BCL6重排（三/双打击）的高级别B细胞淋巴瘤；

3. Lugano分类中PET阳性疾病；

4. 筛查时ECOG评分≤1；

5. 器官功能尚可；

6. 受试者同意不捐献血液、器官、卵细胞、精子或精液；

7. 受试者同意采取有效的避孕措施。

排除标准

1. 受试者患有精神疾病；

2. 受试者曾患有除复发/难治性非霍奇金淋巴瘤以外的恶性肿瘤，但患有以下几种非侵袭性恶性肿瘤，且无病生存期≥2年的患者可纳入该试验：

（1）皮肤基底细胞瘤；

（2）皮肤鳞状细胞瘤；

（3）宫颈原位癌；

（4）乳腺原位癌；

（5）可治愈的前列腺癌；

（6）其它处于1期的可完全切除且复发风险低的实体瘤；

3. 曾接受过基因治疗的患者；

4. 曾接受过T细胞治疗，但接受过造血干细胞移植的患者可纳入该试验；

5. 白细胞去除治疗后90天内接受异体造血干细胞移植；

6. 曾接受过PD-1、PD-L1抑制剂治疗（单臂A）；

7. 曾使用过CC-122治疗（单臂B）；

8. 患有移植物抗宿主病（GVHD）；

9. 有乙肝、丙肝或HIV感染病史；

10. 在白细胞去除治疗、淋巴细胞清除性化疗或JCAR017治疗时出现不可控制的细菌、病毒或真菌感染；

11. 过去6个月内患有III或IV级心衰、心肌梗死、不稳定心绞痛或其他临床上显著的心脏病，接受血管成形术或支架术治疗者；

12. 患临床相关中枢神经系统（CNS）疾病或具病史，如癫痫、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、器质性脑综合症或精神病；

13. 恶性肿瘤已侵袭中枢神经系统或脑脊液者；

14. 孕期或哺乳期女性；

15. 自身免疫疾病或活动性神经或炎性疾病；

16. 白细胞去除治疗后的6个月内接受阿伦单抗治疗或白细胞去除治疗后的3个月内接受氟达拉滨或克拉屈滨治疗；

17. 白细胞去除治疗后7天内或在JCAR017治疗前72小时应用治疗剂量的皮质类固醇激素；

18. 在白细胞去除治疗后，淋巴细胞清除性化疗前，停用控制疾病的低剂量化疗药物≥7天；

19. 白细胞去除治疗后1周内使用细胞毒性而非淋巴毒性化疗药物；

20. 白细胞去除治疗后2周内使用淋巴毒性化疗药物（如：环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀）；

21. 白细胞去除治疗和JCAR017治疗后的4周内接受移植抗宿主治疗；

22. 白细胞去除治疗后6周内接受辐射治疗；

23. 白细胞去除治疗前90天接种减毒活疫苗。

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缩略词

NHL：Non-Hodgkin lymphoma 非霍奇金淋巴瘤

FL：follicular lymphoma 滤泡性淋巴瘤

ALL：acute lymphoblastic leukemia 急性淋巴细胞白血病

CHOP：cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone 环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙

CAR：Chimeric Antigen Receptor 嵌合抗原受体

ORR：Overall response rate 总缓解率

CR：complete response 完全缓解

CRS：Cytokine release syndrome 细胞因子释放综合症

参考文献

[1] Shinichi Makita, Katsuaki Imaizumi, Saiko Kurosawa, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma: opportunities and challenges. Drugs in Context. 2019; 8: 1740-4398.

[2] Freddie Bray, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN.2018; 6(68): 394-424.

[3] 淋巴瘤诊疗规范（2018年版）.中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.