复发/难治性B细胞淋巴瘤CAR-T联合疗法临床试验招募

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是最常见的血液系统恶性肿瘤,据2018年全球癌症统计报告显示:NHL在全球的发病率为2.8%,死亡率为2.6%。


(图片来源于网络)


NHL分为多个亚型,大多为B细胞NHL,其中,最常见的亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),约占欧美成人NHL的30%~40%,中国成人NHL的35%~50%。中位发病年龄为50~60岁,男性略多于女性。


滤泡性淋巴瘤(FL)是欧美国家最常见的惰性淋巴瘤,约占NHL的20%~30%,亚洲地区发病率较低,不足NHL的10%。中位发病年龄约60岁。


 

B细胞NHL的治疗现状


近年来,虽然化学免疫疗法在B细胞NHL的治疗方面有所改进,但仍有相当一部分患者患有难治性疾病。如:CHOP化疗联合利妥昔单抗的治疗方案可治愈约50%-60%的新诊断DLBCL患者。然而,一旦转化为难治性DLBCL,传统的化疗方案则难以控制病情,西方国家和亚洲国家难治性DLBCL的中位总生存期仅为6-7个月。亟需开发新的治疗方法以提高患者的生存率和生活质量。


 

两款抗CD19的CAR-T细胞疗法获FDA批准


在多种在研的新疗法中,抗CD19的CAR-T细胞疗法脱颖而出,被认为是治疗化疗后复发/难治性B细胞NHL的有效且最有前景的治疗方案。基于较大规模临床试验的积极结果,FDA已批准两款抗CD19的CAR-T细胞疗法,分别为Tisagenlecleucel(商品名:Kymriah)和Axicabtagene Ciloleucel(商品名:Yescarta)。具体审批时间及适应症如下图:


图 Kymriah和Yescarta获FDA批准的时间及适应症



虽然以上两款抗CD19 CAR-T 疗法已获FDA批准上市,但尚未满足临床上B细胞NHL的治疗需求,仍需研发更多新的治疗方案,以提高治疗的有效性、降低不良反应、预防肿瘤复发。


 

JCAR017临床试验结果积极


2018年ASCO大会公布了名为Transcend NHL001 的1期临床试验结果,经Lisocabtagene-maraleucel (JCAR017, liso-cel)治疗侵袭性B细胞NHL(包括DLBCL和FL)6个月,总缓解率(ORR)达49%,包括46%的完全缓解(CR)。


CAR-T疗法的主要不良反应得到了较好的控制,仅有1%的患者发生3级或以上的细胞因子释放综合征(CRS),13%的患者发生3或4级神经毒性。


 

临床试验招募信息


目前,关于JCAR017联合疗法治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤(包括非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤)的一项多队列、多中心1/2期临床试验正在招募,共招募100例患者,具体招募信息如下:


纳入标准

1. 年龄≥18岁;

2. 组织学证实患复发侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL):

(1)弥漫大B细胞淋巴瘤;

(2)滤泡性淋巴瘤3B级;

(3)T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤;

(4)EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤;

(5)原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤;

(6)伴MYC、BCL2和/或BCL6重排(三/双打击)的高级别B细胞淋巴瘤;

3. Lugano分类中PET阳性疾病;

4. 筛查时ECOG评分≤1;

5. 器官功能尚可;

6. 受试者同意不捐献血液、器官、卵细胞、精子或精液;

7. 受试者同意采取有效的避孕措施。

 

排除标准

1. 受试者患有精神疾病;

2. 受试者曾患有除复发/难治性非霍奇金淋巴瘤以外的恶性肿瘤,但患有以下几种非侵袭性恶性肿瘤,且无病生存期≥2年的患者可纳入该试验:

(1)皮肤基底细胞瘤;

(2)皮肤鳞状细胞瘤;

(3)宫颈原位癌;

(4)乳腺原位癌;

(5)可治愈的前列腺癌

(6)其它处于1期的可完全切除且复发风险低的实体瘤;

3. 曾接受过基因治疗的患者;

4. 曾接受过T细胞治疗,但接受过造血干细胞移植的患者可纳入该试验;

5. 白细胞去除治疗后90天内接受异体造血干细胞移植;

6. 曾接受过PD-1、PD-L1抑制剂治疗(单臂A);

7. 曾使用过CC-122治疗(单臂B);

8. 患有移植物抗宿主病(GVHD);

9. 有乙肝、丙肝或HIV感染病史;

10. 在白细胞去除治疗、淋巴细胞清除性化疗或JCAR017治疗时出现不可控制的细菌、病毒或真菌感染;

11. 过去6个月内患有III或IV级心衰、心肌梗死、不稳定心绞痛或其他临床上显著的心脏病,接受血管成形术或支架术治疗者;

12. 患临床相关中枢神经系统(CNS)疾病或具病史,如癫痫、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、器质性脑综合症或精神病;

13. 恶性肿瘤已侵袭中枢神经系统或脑脊液者;

14. 孕期或哺乳期女性;

15. 自身免疫疾病或活动性神经或炎性疾病;

16. 白细胞去除治疗后的6个月内接受阿伦单抗治疗或白细胞去除治疗后的3个月内接受氟达拉滨或克拉屈滨治疗;

17. 白细胞去除治疗后7天内或在JCAR017治疗前72小时应用治疗剂量的皮质类固醇激素;

18. 在白细胞去除治疗后,淋巴细胞清除性化疗前,停用控制疾病的低剂量化疗药物≥7天;

19. 白细胞去除治疗后1周内使用细胞毒性而非淋巴毒性化疗药物;

20. 白细胞去除治疗后2周内使用淋巴毒性化疗药物(如:环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀);

21. 白细胞去除治疗和JCAR017治疗后的4周内接受移植抗宿主治疗;

22. 白细胞去除治疗后6周内接受辐射治疗;

23. 白细胞去除治疗前90天接种减毒活疫苗。


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缩略词

NHL:Non-Hodgkin lymphoma 非霍奇金淋巴瘤

FL:follicular lymphoma 滤泡性淋巴瘤

ALL:acute lymphoblastic leukemia 急性淋巴细胞白血病

CHOP:cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone 环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙

CAR:Chimeric Antigen Receptor 嵌合抗原受体

ORR:Overall response rate 总缓解率

CR:complete response 完全缓解

CRS:Cytokine release syndrome 细胞因子释放综合症

 

参考文献

[1] Shinichi Makita, Katsuaki Imaizumi, Saiko Kurosawa, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma: opportunities and challenges. Drugs in Context. 2019; 8: 1740-4398.

[2] Freddie Bray, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram, et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN.2018; 6(68): 394-424.

[3] 淋巴瘤诊疗规范(2018年版).中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.


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