肺癌细胞的“记忆”提出了改善治疗的新策略

肺癌细胞的“记忆”提出了改善治疗的新策略

纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员发现，对肺癌细胞“记忆”的新理解提出了一种改善治疗的新策略。

癌症生物学家Tuomas Tammela博士实验室的研究表明，一些肺癌细胞保留了它们来自的健康细胞的“记忆”，这种记忆可能被用来使一种称为KRAS抑制的新兴肺癌治疗方法更有效。

该研究专门研究了肺腺癌，这是一种非小细胞肺癌，是美国最常见的肺癌类型，占所有癌症死亡人数的7%。这种癌症通常是由KRAS基因突变驱动的。

“长期以来，驱动癌症的KRAS蛋白被认为是'不可成药的'，”该研究的共同第一作者、MSK斯隆凯特琳研究所Tammela实验室的博士生Zhuxuan “Zoe” Li说。“然而，在过去几年中，美国食品和药物管理局批准了第一批KRAS抑制剂，还有相当多的药物正在临床试验中。但它们并不适合所有人，大多数患者的癌症最终会对药物产生耐药性并复发。

该团队的研究结果由博士后研究员Xueqian Zhuang博士共同领导，为使用KRAS抑制剂治疗后挥之不去的肺癌细胞提供了重要的启示。重要的是，他们认为，在用KRAS抑制剂治疗的同时，单独靶向这些细胞可能有助于防止复发。该研究最近发表在《癌症发现》（Cancer Discovery）杂志上，这是一本领先的生物学见解杂志，对临床护理具有重要意义。

干细胞与日常工作

要了解 MSK 的发现及其影响，了解一些肺部生物学知识会很有帮助。

在肺内，氧气被吸收，二氧化碳通过称为肺泡的气囊释放。肺泡内膜由两种不同类型的细胞组成——肺泡 1 型 （AT1） 和肺泡 2 型 （AT2）。

虽然它们的名字相似，但这两个细胞却截然不同。

AT1细胞又长又薄，具有较大的表面，可促进肺和血液之间的气体交换。

同时，AT2细胞发挥着看护作用，分泌对肺部健康和功能很重要的化合物，并通过分裂产生替代的AT1细胞来帮助维持和修复肺部。

“你可以把它们看作是有日常工作的干细胞，”Tammela博士说。

当肺癌细胞（通常由AT2细胞发育而来）具有AT1细胞的一些“记忆”特性时，最大的问题就来了，AT2细胞在发挥干细胞作用时会分化成这些细胞。科学家称这些癌细胞为“AT1样”细胞。

消除 AT1 样细胞可改善对 KRAS 抑制的反应

在健康细胞中，KRAS在调节细胞生长和分裂中起着关键作用。但是当基因发生突变时，它会导致失控的细胞增殖。

KRAS抑制剂可以关闭这种爆炸性生长，大大减少肿瘤，但它们仍然会留下对药物不敏感的癌细胞，这也使癌症有机会产生新的突变来抵抗药物的作用。

研究小组煞费苦心地研究了这些残留的癌细胞，以使用基因工程小鼠模型、植入患者来源的肿瘤的小鼠和患者的肿瘤样本来揭示这种耐药性的机制。

他们发现，治疗后残留的癌细胞就是这些AT1样细胞。他们还发现这些细胞有能力重新点燃癌症失控的生长。

“重要的是，我们发现，如果你摆脱这些AT1样细胞，它会大大改善对KRAS抑制剂的治疗反应，”Tammela博士说。

在实验模型中消除这些细胞相对容易，但在临床上这样做需要进一步的研究。

“我们实际上生活在一个非常激动人心的时代，拥有出色的药理学，”Tammela 博士说。“我们可以设计分子与某种细胞类型结合并杀死它们——这就是CAR T细胞疗法和抗体药物偶联物的工作原理。

“现在我们已经完成了这些概念验证实验，下一步将是找到这些AT1样细胞特有的表面蛋白，然后开发一种可以与它们结合并杀死它们的治疗方法，”他补充道。

只有在像 MSK 斯隆这样的地方

Tammela博士说，与其他实验室的合作对这项研究至关重要。

“这种研究只能在像 MSK 斯隆这样的地方进行，”他说。“我们与 MSK 斯隆的其他实验室进行了非常重要的合作，这些实验室共享了对研究不可或缺的动物模型和患者样本，我们与 MSK 斯隆的几个核心设施——抗肿瘤评估核心、综合基因组学操作、流式细胞术核心和分子细胞学核心——密切合作。”

Tammela 博士指出，MSK 斯隆的研究人员 Scott Lowe 博士和 Charles Rudin（医学博士）是主要贡献者。

“如果没有Zoe的奉献精神，以及庄博士开发的模型系统和初步见解，这项研究是不可能实现的，”他补充道。