糖尿病的高效新药，每周只需一次

2022年5月13日美国FDA发布消息，批准Tirzepatide（商品名：Mounjaro）上市销售，该药可作为运动和饮食的补充，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

 
  
 
 
 同类首款新药唯一一个获批上市的药物
 
 
 Tirzepatide是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP）和胰高糖素样肽-1(GLP-1）双重受体激动剂，可以激活身体的GIP和GLP-1受体，它们是天然的肠促胰岛素激素。

 Mounjaro是同类产品中第一个，也是唯一一个获批上市的药物。

 Mounjaro为注射剂型，皮下注射给药，且只需每周一次。产品将有6种不同剂量的提供，2.5 毫克、5 毫克、7.5 毫克、10 毫克、12.5 毫克、15 毫克，采用自动注射器装置——预装注射笔隐藏针头，给予患者视觉上的“无”针头化，并且无需处理针头。
 
 
 GIP和GLP-1与糖尿病的关系

 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）也称为肠抑胃肽，属于肠促胰素，是人体中一种重要的代谢激素，在人体中发挥着重要的生理功能，主要为：刺激胰岛素释放和胰高血糖素的分泌，抑制胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃蠕动和排空等。

 糖尿病患者在耐胰岛素状态时，过量营养会使GIP细胞出现增生，血清中GIP水平明显升高，因此患者会出现高胰岛素血症的情况。

 胰高糖素样肽-1（GLP-1）也属于肠促胰素，依赖于葡萄糖的浓度可刺激胰岛素分泌，其引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50%-70%。

 GLP-1可以作用于胰腺中胰岛β细胞，促进胰岛中β细胞的增殖和分化，抑制其凋亡，促进胰岛β细胞的再生和修复，改善β细胞的功能。

 还可作用于胰岛α细胞，以葡萄糖浓度依赖的方式降低餐后胰高糖素的分泌，减少肝糖原的分解，降低餐后血糖。还可以通过作用于多个途径，如延缓胃排空、抑制食欲等，参与体内血糖的稳态调节。

 人体中糖代谢主要依赖于肠道激素，也就是促胰岛素释放肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1），二者相互配合，可以释放胰岛素并调节胰岛素抵抗、降低肝脏脂肪堆积及餐后血管反应等代谢反应。

 GIP主要介导有害的代谢作用，而GLP-1主要介导有益的代谢作用。因此二者的配合能更好的调节血糖。
 
  
 
 现有的GLP-1受体激动剂药物

 因此，GIP受体激动剂和GLP-1受体激动剂都是近年来糖尿病新药研究的热门方向。GIP受体激动剂与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂联合使用的过程中，GIP线路的调控有望进一步促进体重减轻，提高治疗2型糖尿病的疗效以及降低胃肠道不良反应的发生。

 而GLP-1受体激动剂通过激活GLP-1受体，依赖葡萄糖浓度可增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，同时延缓胃排空，中枢性地抑制食欲，减少糖尿病患者进食量，从而达到降低血糖作用。

 目前有较多GLP-1受体激动剂有很多，大致可分为长效的和短效的。长效GLP-1受体激动剂有洛塞那肽（孚来美）、艾塞那肽微球（百达杨）、索玛鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽（度易达）等；短效GLP-1受体激动剂有艾塞那肽（百泌达）、贝拉鲁肽（谊生泰）、利拉鲁肽（诺和力）。

  
 
 
 Mounjaro的降糖疗效

 FDA是基于3期SURPASS计划的结果作出的批准，包括可注射司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）1mg、甘精胰岛素和德谷胰岛素的活性剂（两种长效胰岛素类似物）比较。

 “在整个 SURPASS 计划中，Mounjaro对所有比较剂都提供了卓越且一致的糖化血红蛋白（A1C）降低率，该计划旨在评估 Mounjaro 在可在临床实践中接受治疗的广泛2型糖尿病成人的疗效和安全性。Mounjaro的批准是鉴于这些临床试验的结果，2型糖尿病的治疗向前迈出了令人兴奋的一步。”国家研究所医学主任兼 SURPASS 计划研究员 Juan Pablo Frías 医学博士说。

 试验对Mounjaro进行5mg、10mg和15mg单独使用或与常用的糖尿病处方药物联合使用的疗效进行了评估，常用糖尿病处方药包括二甲双胍、SGLT2 抑制剂、磺脲类药物和甘精胰岛素。

 SURPASS计划的参与者中，使用Mounjaro 5mg的患者平均糖化血红蛋白（A1C）降幅在1.8%至2.1%之间，Mounjaro 10mg和15mg的使用患者平均降幅在1.7%至2.4%之间。

 此外，在Mounjaro单药治疗时，随机接受最大推荐剂量为15mg的患者组，糖化血红蛋白（A1C）水平相比安慰剂降低1.6%；与长效胰岛素联合使用时，相比安慰剂降低1.5%。与其他糖尿病药物的对比研究中，最大推荐剂量组糖化血红蛋白（A1C）相比司美格鲁肽降低0.5%，相比德谷胰岛素降低0.9%，相比甘精胰岛素降低1.0%。
 
 
 Mounjaro还有减重、降血脂疗效
 
 在本次临床试验中发现，虽然不是用于减轻体重，但在所有SURPASS研究中，体重的平均变化是一个关键的次要终点。本次研究中，参与者入组时报告的平均BMI为32-34kg/m2，接受Mounjaro治疗的参与者平均减重约为5kg（Mounjaro 5mg使用者）至11kg（Mounjaro 15mg使用者）。

 此外，Mounjaro在降低血脂方面也有不俗表现。在另一个研究终点，所有3种剂量Mounjaro（5mg、10mg、15mg）在52周时都使空腹血脂从基线水平发生了有利的变化。

 其中，使用最高剂量Mounjaro 15mg的参与者，其总胆固醇降低5.6%、甘油三酯降低22.5%、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低7.9%、极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇降低21.8%、高密度脂蛋白（HDL）胆固醇增加10.8%。因此，Mounjaro在降低心血管疾病风险上也有良好作用。
 
 
 Mounjaro的不良反应与禁忌证
 
 本次Mounjaro想临床试验中，至少有5%的参与者报告了不良反应，包括恶心、腹泻、食欲下降、呕吐、便秘、消化不良和胃或腹部疼痛。

Mounjaro的标签包含关于甲状腺C细胞肿瘤的黑框警告。

 Mounjaro尚未在有胰腺炎病史的患者中进行过研究，且不适用于1型糖尿病患者，同时，该药禁用于有甲状腺髓样癌个人或家族史的患者或患有2型多发性内分泌肿瘤综合征的患者。

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