新的筛查方法针对过氧化氢寻找新的癌症治疗方法

新的筛查方法针对过氧化氢寻找新的癌症治疗方法

麻省理工学院的化学工程师已经开发出一种快速筛选化合物的方法，以确定它们对某些癌症的治疗潜力。利用基因工程传感器和高通量技术，他们的方法可以探测过氧化氢（H）细胞浓度的变化2O2，一种称为氧化剂的专门分子。

"某些肿瘤的调控途径取决于H水平升高2O2"化学工程系副教授哈德利·西克斯和埃丝特和哈罗德·埃奇顿职业发展教授说。"但是，这种氧化剂浓度的进一步增加可能导致程序化细胞死亡。在出国看病研究人员对600种小分子化合物的筛选中，他们能够识别出那些选择性地促进H的化合物2O2.

其他出国看病研究工作已经使用探针，不分青红皂白地回应不同种类的氧化剂，使得很难确定哪些化合物对这些特殊分子的影响最大。麻省理工学院的屏幕是第一个在单个氧化剂上归零的屏幕。这使得团队能够描述细胞对潜在药物的反应，并证明其中一些化合物激活了H2O2-易感癌细胞系中的介质毒性。

他们的出国看病研究发表在《细胞化学生物学》上。伊宁浩和特洛伊F.兰福德是第一合著者。其他贡献者是化学工程研究生孙金月、本科时从事该项目的克里斯汀·埃勒和赛克斯。

"我们的工作有助于为高度针对性的氧化剂铺平道路，"正在完成化学工程博士学位的Hao说。"这些出国看病研究使我们朝着正确的方向前进，有效地利用药物来治疗不同患者个性化医学背后的理念，"兰福德补充道，他现在是考恩公司的生物技术助理。

程序化细胞死亡

过氧化氢属于一个称为活性氧物种（ROS）的分子家族，它们参与代谢氧。"它们被称为'杰基尔和海德'分子，"西克斯说。"它们是我们生活所需要的所有东西的一部分，从空气中吸收氧气，将其降低到水中，为细胞产生能量，但罗斯的不受控制的浓度过长可能会产生负面影响，例如干扰细胞内的信号通路。

当基因突变引发癌症时，有时过氧化氢等氧化剂会急剧增加，使细胞功能失去作用。随着过氧化氢含量的上升，癌细胞释放出抗氧化剂来控制它们。这是一个难以维持的代谢平衡，正是这种弱点，出国看病研究人员希望利用，因为他们寻求新的癌症疗法。

"这个想法是，如果我们有选择地提高过氧化氢，这些紧张的癌细胞将首先死亡，"Hao说。

"我们正在寻找比对癌症周围的健康组织有更大影响的分子脆弱性，"Sikes补充道。

抗癌武器库的药物已经出现，其目的是通过直接提高氧化剂的细胞水平或破坏抗氧化系统来作用这些过氧化氢机制。但是它们并不统一交付。如果没有在药物治疗前后检测癌细胞中过氧化氢的可靠方法，精密治疗仍然遥不可及。

2018年设计的生物传感器兰福德和赛克斯解决了这个问题。它使用一种叫做过氧化物毒素-2的酶，它可以记录过氧化氢水平的变化。兰福德设计了传感器，以便当它与过氧化氢发生反应时，它会发荧光。

兰福德说："我们希望以实际的方式使用这种传感器，我们想，'还有什么比高通量屏幕更好的方法呢？"我们从这些小分子的收集中取出这些小分子，并系统地将每个分子加入包含我们传感器的癌细胞中。

她说，Sikes是故意决定服用"已经获得FDA批准且在人类中是安全的"的化合物，包括一些以前被调查为抗癌药物的化合物。问题是，如果有的话，哪些能有效地提高团队组装的人类癌细胞系中过氧化氢的浓度。

当他们运行屏幕时，研究人员寻找探测器的红色荧光，这标志着药物与细胞相互作用后过氧化氢水平的增加。确实有这样的命中率，但在数据分析中，Hao发现"很多信号都异常高，超出了传感器的范围。

出国看病研究人员进行了第二轮研究，以确保信号实际反映过氧化氢水平的变化。在浏览了候选药物的库后，出国看病研究人员不仅查明了调节特定癌细胞中过氧化氢的化合物，而且还将其中一些化合物与细胞死亡联系起来。

有惊喜。一种药物SMER3，一种抗真金香，提高了过氧化氢的水平。"这是我们遇到的最令人兴奋的一次，"西克斯说。"它杀死酵母，结果证明能有效杀死一部分癌症。

他们出国看病研究的另一个标题是：一种以提高氧化剂水平而闻名的主要抗癌药物在他们的屏幕上被打破。"西铂没有诱导过氧化氢，"西克斯说。"也许它诱导其他氧化剂，但不是这个驱动癌症子集死亡反应途径的氧化剂。

他们的工作已经催化了新的企业。Sikes正在与波士顿的一位临床医生合作，他专门研究已知易患ROS缺陷（如结肠癌）的癌症。作为论文研究的一部分，兰福德在结肠癌细胞上测试了SMER3。"它非常有效地杀死某些细胞系，"Hao说，"我们希望更好地了解它，了解它是否安全，以及它的目标细胞通路。

Sikes说，接下来的步骤包括转向携带患者衍生癌症的动物模型，并最终转向患者群体。

除了过氧化氢，Sikes还设想利用其他分子来履行细胞中的关键功能，这也可能成为有效的抗癌目标。"有些活性氮和硫物种可能同样重要，值得探索。