出国看病资讯新的化学技术导致更好的靶向治疗高危白血病在实验室

出国看病资讯新的化学技术导致更好的靶向治疗高危白血病在实验室

对于患有高危血癌T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的儿童，非常需要更有效的治疗。圣裘德儿童研究医院的科学家们利用最新的化学技术，称为靶向嵌合体蛋白水解术（PROTAC）为这些患者开发药物。研究结果今天发表在《科学转化医学》上。——出国看病

先前由共同通讯作者Jun J. Yang博士领导的研究，St. Jude药学和药物科学和肿瘤学系，揭示了蛋白质LCK是44%的T-ALL患儿的重要药物靶点。这项工作于2021年发表在《自然癌症》杂志上，证明了使用常见的化疗药物达沙替尼治疗靶向LCK的可行性。不幸的是，达沙替尼等小分子抑制剂有两个重要的弱点：它们通常只是暂时阻断靶标，癌细胞发生突变以规避药物的特异性作用。——出国看病

“设计蛋白质的小分子抑制剂就像用钥匙卡住锁一样，”杨说。“当它保持完全正确时，它效果很好，但如果药物脱落，蛋白质将恢复其正常功能。PROTAC方法是不同的。你没有阻止蛋白质靶标，而是把它炸毁了，这样它就不存在了，再也不会回来了。——出国看病

PROTACs：一种不同的靶向治疗方法

PROTACs不是阻断靶蛋白，而是诱导靶标的降解，从而消除它。它们通过一种靶向机制起作用，使蛋白质（在本例中为LCK）接近E3泛素连接酶，然后将其标记为被细胞处理不需要的蛋白质的自然机制破坏。——出国看病

共同通讯作者Zoran Rankovic博士，圣裘德化学生物学与治疗学系，使用一种名为苯基戊二酰亚胺的新型E3连接酶导向基序来开发St. Jude LCK-PROTAC SJ11646。该基序被证明优于PROTAC设计中常用的其他E3导向分子。研究人员此前在Angewandte Chemie中发表了苯基戊二酰亚胺的发展。——出国看病

T-ALL的新疗法

Yang，Rankovic及其同事表明，SJ11646在消除LCK蛋白和杀死LCK激活的T-ALL方面非常有效。药代动力学和药效学分析发现，在患者来源的T-ALL异种移植模型中，与达沙替尼相比，SJ11646将LCK信号传导抑制的持续时间提高了630%。这种改善转化为白血病小鼠模型中的延长生存期。——出国看病

该研究为LCK靶向PROTAC方法作为T-ALL的可能治疗方法提供了临床前原理证明。研究人员现在还在数百种其他癌症模型中测试SJ11646。他们的工作为开发其他基于降解的疗法提供了蓝图。——出国看病

“靶向蛋白质降解是一种新颖的化学生物学范式，对药物发现有很大的希望，”Rankovic说。“虽然它仍然需要优化以用作白血病治疗，但我们有一个强大的临床前原理证明，证明了这种方法的可行性。——出国看病

该研究的共同第一作者是圣裘德的Jianzhong Hu和Jamie Jarusiewicz。其他作者是宾夕法尼亚大学的David Teachey;以及杜国庆，吉赛尔·西口，吉村佐托什，约翰·帕内塔，李振华，闵家基，杨磊，迪维亚巴拉蒂切皮亚拉，玛丽莎·阿克蒂斯，诺埃米·雷耶斯，布兰登·斯马特和圣裘德的程汉·佩。——出国看病