帕博利珠单抗联合疗法改善肝细胞癌的PFS/OS

帕博利珠单抗联合疗法改善肝细胞癌的PFS/OS

根据在2024年胃肠道癌症研讨会上公布的3期LEAP-002研究（NCT03713593）的扩展随访结果，帕博利珠单抗（Keytruda）联合仑伐替尼（乐卫玛）在晚期肝细胞癌（HCC）患者中与单独使用仑伐替尼相比，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）一致。

然而，根据该试验的延长随访，35% 的一线治疗方案应答者经历了 3 年或更长时间的延长缓解持续时间 （DOR）。

因此，由加州大学洛杉矶分校健康中心（UCLA Health）医学博士Richard S. Finn领导的研究作者指出，仑伐替尼单药治疗仍然是晚期HCC患者的标准一线治疗。

该试验在最终分析中未能达到OS的共同主要终点，在第一次中期分析中未能达到PFS。联合方案的中位OS为21.2个月，安慰剂方案为19.0个月（HR，0.84;95%CI，0.71-1.00），中位PFS分别为8.2个月和8.0个月（HR，0.87;95%CI，073-1.02）。

“从12个月开始，治疗组之间OS和PFS的Kaplan-Meier生存曲线的晚期分离需要延长随访时间，”该研究的作者在他们的海报演示中写道。

经过12个月的额外随访（中位数，43.6个月;范围，37.3-52.6），仑伐替尼联合帕博利珠单抗组与安慰剂组的24个月DOR率分别为43%和24%，而36个月的DOR率分别为35%和4%。"...DOR结果令人鼓舞，“研究作者补充道。

仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位缓解时间为4.1个月（范围，1.3-39.6），而安慰剂组为4.0个月（范围，0.3-18.6），而中位DOR分别为16.6个月（范围，2.0+至45.3+）和10.4个月（范围，1.9-37.0+）。

仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的中位OS为21.1个月（95%CI，18.8-23.5），仑伐替尼联合安慰剂组为19.0个月（95%CI，17.2-21.7）（HR，0.84;95%CI，0.71-0.98）。与安慰剂组相比，联合治疗组的24个月OS率分别为43%和40%，而36个月OS率分别为33%和24%。

在仑伐替尼基础上加用帕博利珠单抗组的中位PFS为8.2个月，而安慰剂组为8.1个月（HR，0.81;95%CI，0.69-0.95），24个月PFS率分别为16% vs 10%，36个月PFS率为14% vs 3%。

仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为26%（95%CI，22%-31%），而仑伐替尼联合安慰剂组的客观缓解率（ORR）为18%（95%CI，14%-22%）。疾病控制率（DCR）分别为81%（95%CI，77%-85%）和78%（95%CI，74%-82%）。

仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者中，有3%的患者出现完全缓解，而仑伐替尼联合安慰剂治疗的患者中，有2%的患者出现部分缓解，55%和61%的患者病情稳定。此外，联合组和对照组分别有 12% 和 15% 的患者报告疾病进展。

联合治疗组有4例患者，安慰剂组有3例患者发生治疗相关死亡。3-5级治疗相关不良事件分别发生率为62.8%和58.0%，最常见的包括高血压（43.8% vs 46.8%）、腹泻（40.8% vs 34.2%）和甲状腺功能减退症（40.0% vs 35.9%）。

最后，仑伐替尼联合安慰剂组有46.6%的患者接受了1次或多次研究后全身抗癌治疗，而仑伐替尼联合安慰剂组的患者为55.4%。

3期LEAP-002试验

在这项随机、双盲试验中，研究人员旨在评估一线仑伐替尼加帕博利珠单抗（n=395）与仑伐替尼加安慰剂（n=399）在晚期HCC患者中的安全性和有效性。

患者被按 1：1 的比例随机分配接受 8 mg（体重，<60 kg）或 12 mg（体重，60 kg 或更多）口服乐伐替尼，每日一次，加 200 mg 帕博利珠单抗，每 3 周静脉注射一次，或仑伐替尼给药方案加安慰剂。治疗持续 35 个周期或更短时间，或直到疾病进展、出现不可接受的毒性或研究终止。

PFS 和 OS 是主要终点。次要终点包括 ORR、DOR、DCR 以及安全性和耐受性。

符合试验条件的人包括确诊为HCC的成年人;既往未接受过针对其疾病的全身治疗;BCLC C 期或 B 期不适合或难治局部区域治疗，也不适合根治性治疗;Child-Pugh 肝脏 A 级，根据 RECIST v1.1 通过盲法独立委员会审查的可测量疾病;ECOG 体能状态为 0 或 1;无主门静脉侵犯;和随机分组后 3 个月内的食管胃十二指肠镜检查。

按地理区域、肉眼门静脉浸润和/或肝外扩散、AFP 水平和 ECOG 体能状态对患者进行分层。

联合组共有 369 名患者和对照组 385 名患者停止治疗，分别有 10 名和 1 名患者完成治疗，16 名和 9 名仍在接受治疗。

该研究的作者总结说：“在本研究中观察到的仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC患者的活性支持了在正在进行的3期LEAP-012研究（NCT04246177）中，经动脉化疗栓塞术联合或不联合仑伐替尼和帕博利珠单抗治疗中期HCC患者的评估。