古有诸葛亮七擒孟获,今有七哥四战淋巴瘤!

  • 2019-04-22 08:53:24

何不食肉糜

晋朝有一年发生饥荒,百姓没有粮食吃,只有吃草根和树皮,许多百姓因此活活饿死。皇宫中的晋惠帝听到奏报,大为不解:没米饭吃,为什么不吃肉粥呢(“何不食肉糜”)?

有人对于晚期癌症的治疗,也有不现实的想法,以为只有获得治愈,才有意义。但是,治愈晚期癌症的药物,就像晋朝饥民渴望的肉糜,是非常罕见的。通过治疗延长晚期患者的生命,才是现实,而通过治疗把癌症变为慢性病,则是可以期望的。

这一期 MORE Health 提供的会诊病例,讲述的是一个淋巴瘤患者与癌抗争3年多之后所面临的挑战。

 

 

2015年,42岁的七哥被诊断出1级滤泡淋巴瘤。级别越高,说明癌细胞越多。

 

七哥的癌细胞不算太多,但是因为累及骨髓,病理期被鉴定为IV期。在骨髓活检中,发现恶性成熟B细胞占比达18%。

 

滤泡淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤,在西方国家的非霍奇金淋巴瘤中,滤泡淋巴瘤所占比例比较高,可达25%。但是在中国,目前报道的比例比较低,只有3% - 6% [1]。

 

从这个比例推算,中国每年的滤泡淋巴瘤新发病例,大约有5000例。

 

在诊断结果出来半年之后,七哥开始了化疗,使用的是R-CHOP方案:

 

R =利妥昔单抗 (Rituximab),美罗华

C =环磷酰胺 (Cyclophosphamide)
H =盐酸多柔比星(Hydroxydaunomycin)
O =长春新碱硫酸盐(Oncovin)
P =强的松 (Prednison)

 

在第三个疗程中,治疗方案中加入了沙利度胺,但效果欠佳,后续5个疗程改用了R-CHOP+来那度胺。

 

2016年12月,在发现病症一年多以后,七哥经过治疗获得了完全缓解!作为维持治疗,七哥继续接受了3个周期的来那度胺。

 

但是,2017年5月,七哥左腹股沟出现淋巴结,病情可能复发了。

 

2018年3月,PET扫描结果显示,膈肌上方和下方有广泛的疾病。左腹股沟淋巴结的活检结果为2级滤泡性淋巴瘤。所幸,骨髓活检为阴性。

 

2018年4月,七哥开始了2个周期的R-CEOP方案治疗(美罗华、环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、强的松)。PET检查显示病情稳定。

 

但是在5月底,病情疑似进展,治疗方案改为脂质体紫杉醇联合阿霉素(力朴素+多美素),进行了2个周期的治疗。

 

2018年7月,PET扫描发现病灶数量增大,部分尺寸和代谢增加,病情进展明确。治疗方案改为R-ICE+阿帕替尼(美罗华、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷、阿帕替尼),进行一个疗程的治疗。

 

7月底,在采集完干细胞之后,使用R-ICE+依鲁替尼方案治疗一个疗程 (美罗华、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷、依鲁替尼)。检查发现病灶大小有所缩小,病情稳定。

 

随后,治疗改为环磷酰胺、克拉屈滨和PD-1单抗K药联合治疗,2个疗程之后,发现部分缓解。七哥继续完成了总共6个疗程的治疗。

 

但是,在2019年3月,PET / CT影像检查发现,病灶较前增多、增大,代谢活跃程度较前升高,考虑病情进展。腹股沟淋巴结活检显示为滤泡淋巴瘤(3A级,化疗难治性)

 

 

 

为了寻求国外医生的治疗建议,七哥通过MORE Health 爱医传递,找到了美国哈佛大学医学院血液肿瘤专家Ann S. LaCasce博士。

 

 

针对七哥的病历及已经进行的治疗情况,LaCasce博士认为目前的治疗的选择有两种:1. 异体干细胞移植; 2. 临床试验尝试新的治疗方案。

 

七哥之前已经采集了干细胞,应该是在做自体干细胞移植的准备,但是要获得很好的效果,需要在移植前病情获得完全缓解。由于七哥的疾病对激进的化疗和烷化剂没有反应,如果再增加化疗,如苯达莫司汀或阿糖胞苷治疗方案,也不太可能达到自体移植所需要的完全缓解。

 

从目前的治疗选择来看,同种异体移植将是达到持久反应的唯一选择。但是,这需要在移植前把疾病负荷降到最低,最好是达到完全缓解。可以考虑使用放射免疫疗法(Zevalin)来减轻疾病。

 

在临床试验方面,目前有CAR-T免疫细胞,用于治疗惰性淋巴瘤。鉴于七哥对化疗反应不佳,这是一个很有吸引力的方案。其他的选择包括新型双特异性抗体(CD20xCD3)及新型抗体药物偶联物。

 

此外,美国FDA已经批准了三种PI3K抑制剂,用于治疗复发/难治性惰性淋巴瘤。这三种药物是:艾代拉利司 (Idelalisib),copanlisib和duvelisib。

 

Idealisib和duvelisib是口服药物,有血细胞减少症,感染和腹泻的风险。Copanlisib是静脉注射药,可引起高血糖和高血压。如果患者使用这些治疗后出现缓解,治疗效果维持时间(中位数)为一年。

 

这些PI3K抑制剂的治疗,也可作为异体移植前的过度治疗。

 

 

 

LaCasce博士的建议,首先是以文字版的形式提供给七哥的。

 

对于异体移植,七哥有很多担忧,觉得不是自己的选项。

 

在提供书面建议后几天,LaCasce博士又通过视频会诊,对七哥的一些具体疑问进行了解答。

 

问题1:是否还要继续进行化疗?

 

目前不适合做化疗,因为阿糖胞苷为基础的化疗方案或苯达莫司汀看来都是无效的。

 

 

问题2:具体推荐什么样的治疗方案?

 

可尝试在美国或其他地方参加CAR-T临床试验。目前尚未有很大规模的临床结果,但从早期临床试验的结果来看,治疗效果都很好 [2, 3]。

 

比如宾夕法尼亚大学卡尔·朱恩教授主持的CAR-T临床试验中,对14个难治/复发滤泡淋巴瘤患者进行治疗,10个患者出现了完全缓解,完全缓解率达到71%!而且两年多的随访结果发现,在获得疗效的患者中,89%的人能够保持疗效 [3]。

 

在KITE公司的临床试验里,有20个原发纵隔大B细胞淋巴瘤或者转化型的滤泡性淋巴瘤患者,接受了axi-celCAR-T治疗,客观缓解率达到83%,其中完全缓解是71% [2]。

 

对于之前已经经过多轮治疗的患者来说,达到这样的治疗效果,是非常不错滴。

 

由于患者年轻,身体状况良好,可以推荐进行异体干细胞移植,在移植前用PI3K抑制剂进行治疗,如Idelalisib,Duvelisib,Copanlisib。这三个药物毒副作用不同,机制相似,在化疗难治性滤泡淋巴瘤患者中,50%的患者在治疗后有持续效果。如果患者在异体移植治疗之前出现明显肿瘤负荷增大,考虑放射免疫治疗(Zevalin)减小肿瘤。

 

 

问题3: 如果进行CAR-T治疗,要注意什么?

 

七哥虽然病灶广泛,但根据影像评估来看,肿块尺寸不算特别大。CAR-T临床实验前若出现肿瘤负荷增大或其他临床症状,可使用PI3K抑制剂。

 

Dr. LaCasce 有个患者使用Idelalisib后,再用CAR-T治疗,获得了完全缓解,只是之后疾病又进展了。

 

CAR-T治疗后若再出现进展,可使用PI3K激酶抑制剂 / 放射免疫治疗 Zevalin,然后异体干细胞移植。

 

 

问题4: CAR-T可不可以联合放疗?

 

七哥目前的病灶广泛,不管是CAR-T之前还是之后使用放疗,会让患者出现明显的血细胞减少,而且目前也没有看到把CART 和放疗配伍的临床报道,不推荐这样联用。

 

 

问题5: CAR-T可不可以联合K药?

 

K药单独用于滤泡淋巴瘤的证据不够强,客观缓解率很低。

 

有报道是在侵袭性很强的淋巴瘤中使用CAR-T+ K药,但具体是原发灶在纵膈或EBV引起的滤泡淋巴瘤。一般来说,这种联用手段获益不清楚,而且需要担心联用后的毒性,因此目前不推荐使用。

 

 

问题6: 若无法参与CAR-T临床试验怎么办?

 

患者目前的疾病不是高度增生,或者病理类型发生了改变,因此仍有机会尝试标准治疗及新的临床治疗。

 

可以考虑CD20/CD3+双特异抗体或抗体偶联药物的临床试验。

 

美国的Regeneron公司的REGN1979,是抗CD20/CD3双特异抗体,在I期临床试验中,对10个难治/复发滤泡淋巴瘤患者进行治疗,100%获得缓解,其中8个患者获得了完全缓解 [2]。

 

虽然CD20/CD3双特异抗体治疗会出现细胞因子释放综合征,但不会出现神经毒性。

 

 

问题7: 如果选择临床试验,是要先做CAR-T还是CD20/CD3双特异抗体治疗?

 

相比之下,CAR-T治疗后随访的时间更长,治疗效果得到了时间的考验,因此推荐优先考虑CAR-T。

 

CAR-T之后,如果再进行CD20/CD3双特异抗体治疗,可能会让T细胞的表面分子间出现相互作用,影响药物活性。

 

在选择临床试验患者的时候,这两个临床试验是互相排除的,即之前接受CAR-T的患者将无法被纳入双特异抗体临床试验,而先前接受过双特异抗体治疗的患者,则无法被纳入CAR-T试验。

 

所以,这两个临床试验,基本只能选取一个参加。

 

但是,最终能参加哪个试验,还是要根据患者想在哪个国家接受临床试验,以及是否能被纳入试验来决定。

 

LaCasce博士所在的美国丹娜法伯癌症中心,目前有一项Kite制药资助的针对滤泡淋巴瘤的临床试验,但需要去看一下是否还有名额,以及患者是否能满足纳入标准。

 

 

视频会诊总结: 

 

1. 推荐CAR-T临床试验:若试验前出现肿瘤负荷增大或其他临床症状,先使用PI3K抑制剂 (Idelalisib / Copanlisib / Duvelisib),然后在进行CAR-T治疗。若CAR-T治疗后再出现复发,可使用PI3K抑制剂或放射免疫治疗Zevalin,然后再异体干细胞移植。

 

2. 推荐异体干细胞移植:若试验前出现肿瘤负荷增大或其他临床症状,先使用放射免疫治疗Zevalin,再进行异体干细胞移植。

 

3. 若上述两条无法进行:可以考虑CD20/CD3双特异抗体或抗体偶联药物的临床试验。

 

 

4. 不推荐CAR-T + 放疗,不推荐CAR-T + K药。

 

 

 

在会诊之后,七哥决定先不考虑异体移植,但是在积极寻找参加CAR-T临床试验的机会。

 

从最初诊断出病情算起,七哥已经与癌共舞了三年多,期间有过完全缓解,也有复发,几乎用过了所有能用的化疗方法,也用过了靶向治疗药物美罗华、免疫治疗药物K药。

 

虽然目前病情复发了,但是七哥治疗的道路并不是越走越窄。只要生命还在延长,就有机会试验更多的新药、新的治疗。

 

除了上述的临床试验,七哥也还有其他更多的机会。

 

比如说,有一个K药联合美罗华对复发性滤泡淋巴瘤治疗的临床试验,完全缓解缓解率达到50%,远远高于单独使用K药或者美罗华的效果 [4]。七哥的病理检查发现PD-L1表达超过10%,属于高表达,应该对K药比较敏感,之前K药联合化疗,也获得了部分缓解,只是缓解并不持久。七哥使用过美罗华联合化疗,获得过半年的完全缓解,但是,七哥尚未尝试过同时进行K药和美罗华联合治疗。

 

又比如说,七哥的基因检查,发现BCL2有突变。目前的研究发现,BCL2基因的突变跟滤泡淋巴瘤的恶性演变有关 [5]。现在已经有针对BCL2的靶向药物venetoclax,正在进行相关的临床研究,虽然从目前的结果看,单独使用venetoclax不见得会有惊艳的结果,但是如果联合用药,有可能会在一些患者中取得不错的效果。

 

所以,只要坚持,就会有更多的机会。

 

 

 

滤泡淋巴瘤是一个不常见的疾病,大多数读者可能从来都没有听说过这个疾病。

 

没有听说过这个疾病,还能一路读到这里,有一个原因,可能是要给七哥打call,希望七哥能够坚持,希望可以看到奇迹出现。

 

但我想很多读者会有这样一个问题:什么原因会导致滤泡淋巴瘤?

 

对这个问题,目前没有一个肯定的答复。

 

但是,有研究表明,维生素D缺乏,跟滤泡淋巴瘤的高发有相关性 [6]。

 

对于已经诊断出来的患者,如果维生素D缺乏,治疗效果会普遍不好,也容易复发 [7, 8]。

 

靶向抗体药美罗华对抗癌细胞,需要人体内的NK免疫细胞提供火力支援。最新的研究发现,如果血液中的维生素D浓度太低,NK细胞的活性就会不够 [9]。

 

所以,对于绝大多数人来说,这辈子不会遇到滤泡淋巴瘤,但是不妨碍把体内的维生素D配齐。

 

怎么配齐呢?首选其实不是吃保健品,而是让皮肤每天能够获得足够的阳光照射(15-30分钟)。

 

有了阳光,皮肤里的细胞就可以合成维生素D。

 

免费的阳光,其实最珍贵。

 

希望七哥治疗的道路,也充满阳光。

 

预约跨境治疗服务
请留下您的联系方式,我们将第一时间与你取得联系
选择预约类型
Phone全国服务热线 400-076-3808
爱医传递