科学家发现了肿瘤中基因表达的惊人和可利用的协调

科学家发现了肿瘤中基因表达的惊人和可利用的协调

路德维希癌症研究的一项研究已经确定了一对基因，其肿瘤内一种免疫细胞的表达可以预测癌症患者的预后，并与庞大的基因表达程序网络相关联，这些基因表达程序由肿瘤微环境中的多种细胞类型参与，控制人类癌症。

由Ludwig Lausanne的Mikaël Pittet领导的研究人员在本期《科学》杂志上报告说，在肿瘤相关巨噬细胞中表达较高的CXCL9基因的患者比免疫细胞中表达较高SPP1基因的患者具有更好的临床结果。他们表明，表达前一个基因的巨噬细胞总是准备攻击癌细胞，而表达SPP1的巨噬细胞则处于支持肿瘤生长的状态。然而，最有趣的是，当肿瘤微环境（TME）中CXCL9与SPP1的比例较高时，其他TME细胞中的基因表达程序表明类似的抗肿瘤倾向;另一方面，低CS比总是伴随着TME中的促肿瘤基因表达特征。

“我们非常惊讶地发现，仅仅这个参数 - 主要由巨噬细胞表达的两个基因的比例 - 就可以告诉我们很多关于肿瘤的其他信息，”Pittet说。“对于多种类型的实体瘤都是如此。这意味着，尽管肿瘤非常复杂，但它们的微环境受到一套明确的规则的支配。我们在这项研究中描述了其中之一。

Pittet指出，随着前瞻性临床研究的进一步验证，CS比值可以成为患者预后的一个容易测量的分子标志物，也是治疗管理的有用工具。除此之外，该研究确定的跨细胞类型的连锁基因表达特征网络揭示了开发药物的几个潜在分子靶点，这些药物可能使TME进入更容易受到免疫疗法等治疗的状态。

TME的非癌细胞在肿瘤的生长和活力中起着关键作用。这些包括成纤维细胞，它产生组织的分子填充物，构建血管的内皮细胞，排列在体腔内的上皮细胞以及各种帮助或阻碍肿瘤生长的免疫细胞种类。靶向这些细胞治疗癌症的可能性是诱人的，因为与恶性细胞不同，它们不会迅速突变，因此不太可能进化出对治疗的耐药性。

Pittet和他的同事们对TME在肿瘤之间的变化程度感兴趣。为了找到答案，他们对来自52名头颈癌患者的51种原发性和转移性肿瘤进行了无偏倚分析，研究了在单个细胞中捕获的全局基因表达如何在整个肿瘤中进行统计分析，与患者结果相对应。

这种方法将CXCL9和SPP1（其在单个巨噬细胞中的表达相互排斥）确定为与预后密切相关，事实证明，其他实体癌也是如此。Pittet及其同事表明，这两个基因的表达也比目前使用的标记更明确地与巨噬细胞的抗肿瘤或促肿瘤“极性”相关。

值得注意的是，CXCL9和SPP1表达的比值（称为CS你好或 CS低）与头颈部肿瘤中其他类型的TME细胞的状态以及与促肿瘤和抗肿瘤作用相关的几种现象大致一致。.CS你好例如，肿瘤倾向于浸润B和T淋巴细胞以及树突状细胞，它们都驱动抗肿瘤免疫。此外，这些肿瘤中的其他细胞类型参与信号分子和途径，从而刺激炎症或以其他方式激发免疫反应。

.CS低与此同时，肿瘤具有与癌症生长和进展相关的基因表达特征，例如对缺氧的适应，新血管的形成以及诱导推动癌症转移的细胞转化。

“仅仅通过观察巨噬细胞中这两个基因的比例，你就可以推断出肿瘤细胞，内皮细胞，成纤维细胞的分子活性 - 你能想到的，”Pittet说。“这种惊人的一致性意味着肿瘤不是一个混乱的地方，TME内的所有这些细胞状态都是协调的。这些信息有可能对癌症治疗精准医学策略的开发非常有用。

Pittet和他的同事们接下来将研究他们研究中确定的基因表达网络是否可用于前瞻性预测患者结果或衡量对各种疗法的可能反应。他们还将更详细地研究TME中基因表达的其他协调轴，它们如何与CS比率相互作用以及每个轴如何影响另一个轴。

“最大的问题是，在治疗上干扰这个网络的最佳方法是什么，目标是使患者受益？”Pittet说。