出国看病资讯癌细胞选择性地装载“无人机”来阻止T细胞浸润肿瘤

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检查点抑制剂药物已经改变了许多癌症患者的游戏规则。然而，大约70%的人对这些药物没有反应，这些药物通过消除免疫系统对肿瘤反应的“刹车”起作用。——出国看病

研究人员发现，在其中一些无反应者中，免疫系统的杀伤性T细胞（通常起到消除癌细胞的作用）无法穿透肿瘤边界。——出国看病

在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学艺术与科学学院的生物学家Wei Guo确定了一种负责防止杀伤性T细胞浸润肿瘤的机制。这项工作发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上，为预测患者对检查点抑制剂药物的反应提供了一种新工具。——出国看病

“肿瘤的浸润对于检查点阻滞治疗的成功至关重要，”这项工作的资深作者郭说。“由于这种T细胞浸润至关重要，因此了解其工作原理以及何时不起作用的分子机制也很重要。——出国看病

在之前的研究中，郭的实验室已经探索了癌性肿瘤如何分泌外泌体，外泌体是充当生物无人机的小囊泡，在远离原发肿瘤的部位与免疫系统进行战斗。该研究于2018年发表在《自然》杂志上，发现含有PD-L1蛋白的外泌体导致T细胞在到达肿瘤之前疲劳，导致无效的攻击。

PD-L1蛋白与T细胞表面的PD-1蛋白相互作用，作用于关闭T细胞的抗癌反应。“如果你认为外泌体是无人机，那么PD-L1就是装载在无人机上的武器，”郭说。——出国看病

许多检查点抑制剂药物阻断这种相互作用，在某些情况下，这可以使T细胞保持活力并为战斗做好准备。在这项新工作中，Guo及其同事希望了解癌细胞如何向无人机装载PD-L1，以及这种活性是否阻止了T细胞浸润肿瘤。——出国看病

研究人员发现，磷酸化的HRS水平在肿瘤中各不相同，与这些区域的T细胞浸润水平呈负相关。

研究人员将注意力转向癌细胞产生外泌体的过程，特别关注一种称为HRS的分子，该分子是称为ESCRT的较大蛋白质复合物的成员，参与分选放置在外泌体中的“货物”。在实验室中，他们观察了转移性黑色素瘤细胞。他们发现，ERK（一种众所周知在黑色素瘤中被激活的酶）经常在HRS中添加磷酸基团。——出国看病

“我们假设肿瘤正在调节HRS，HRS在产生外泌体并将PD-L1上传到外泌体方面起着重要作用，”郭说。——出国看病

Guo及其同事创造了不同的癌细胞系，其中一些具有常规的HRS，其中一些具有磷酸化水平降低或升高的HRS。暴露于磷酸化程度更高的HRS的小鼠发展出肿瘤，其生长速度明显快于暴露于其他形式的HRS的动物中的肿瘤;这些动物在肿瘤中的T细胞浸润水平也较低。——出国看病

当研究人员给具有高磷酸化HRS的小鼠一种阻断PD-1的检查点抑制剂药物时，肿瘤没有反应。然而，当他们添加ERK抑制剂药物时，肿瘤缩小了。进一步的研究表明，通过磷酸化HRS处理的外泌体具有富含PD-L1的货物，促进了对检查站封锁的抵抗力。——出国看病

事实上，当研究人员检查黑色素瘤患者的组织样本时，肿瘤的不同区域具有不同水平的磷酸化HRS。水平越高，T细胞浸润水平越低。“在具有大量磷酸化的肿瘤区域，T细胞留在边界之外，”郭说。“他们只是不能越过。——出国看病

研究结果表明，筛查癌症患者肿瘤的HRS磷酸化水平可以确定他们是否可能对检查点抑制剂反应良好。此外，这些发现指出了另一种增强免疫系统对癌症防御能力的策略：减少HRS磷酸化。ERK抑制剂是一种可能性，但可能是有毒的，郭说。他说，理想情况下，可以专门阻断HRS的磷酸化，以防止它首先将PD-L1加载到外泌体中。——出国看病

Guo的团队将继续研究肿瘤细胞如何在选择在外泌体中发送哪种货物时如此具有选择性 - 以及T细胞如何选择性地发出自己的外泌体进行反击。——出国看病

“这是两个巨头的冲突，”郭说。