敲除特定的基因可以防止t细胞衰竭，促进CAR-t细胞的反应

敲除特定的基因可以防止t细胞衰竭，促进CAR-t细胞的反应

 嵌合抗原受体(CAR)t细胞疗法是一种免疫疗法，对一些血癌、实体瘤和慢性病毒感染患者的临床疗效有所不同。圣犹大儿童研究医院(St.JudeChildren’sResearchHospital)的科学家现在已经确定了表观遗传程序是如何导致t细胞衰竭的。他们的工作显示了敲除DNMT3A基因如何重新激活CAR-t细胞的反应，这对测试这种治疗的下一代临床试验有意义。研究结果发表在今天的《科学转化医学》杂志上。

虽然临床试验表明，CAR-t细胞疗法有可能对一些疾病提供持久的反应，但这种疗法可能会受到t细胞衰竭的显著限制。然而，CAR-t细胞中DNA甲基转移酶3(DNMT3A)基因的缺失普遍地保留了细胞攻击癌细胞的能力。

St.Jude骨髓移植和细胞治疗部门的共同通讯作者GiedreKrenciute博士说:“当你设计CAR-t细胞具有肿瘤特异性时，它们有可能比传统疗法(如化疗或放疗)更有效和更安全。”“通过评估在不同实体肿瘤模型中靶向一组肿瘤抗原的人类CAR-t细胞，我们表明，敲除DNMT3A确实有效，无论我们靶向的是哪种肿瘤类型或抗原。这突出了DNMT3A在控制人类CAR-t细胞功能方面的核心作用，我们很高兴在未来将我们的方法转化为早期临床测试。”

表观遗传学揭示了一种通用的调节器

这篇论文的发现建立在之前的工作的共同通信作者BenjaminYoungblood，博士，圣犹大免疫学，和共同第一作者CaitlinZebley，医学博士，博士，圣犹大骨髓移植和细胞治疗。他们已经表明，表观遗传调控直接参与t细胞衰竭，而衰竭(不仅仅是CAR-t细胞是否存在)对临床反应有影响。Youngblood的实验室还在小鼠模型和慢性病毒感染的背景下研究了DNMT3A。这项研究表明，一种表观遗传调节因子调节t细胞的长期记忆。

Youngblood说:“这篇论文是一项研究的最新成果，该研究探索了调节t细胞分化的基本机制，这些过程中涉及的上游信号事件，以及这些机制如何影响基于t细胞的免疫疗法的疗效。”“我们已经证明，这些表观遗传程序实际上与临床反应的下降相结合，提供了一种扩展CAR-t细胞治疗有效性的潜在方法。”

研究人员发现，在多种小鼠模型中，敲除DNMT3A可以使CAR-t细胞重新活跃起来。这些模型以CAR-t细胞为特征，具有不同的特异性、信号传导域和肿瘤类型。研究人员测试的各种模型和条件显示了DNMT3A作为通用目标的重要性。

通过临床试验数据，研究人员还表明了这种表观遗传程序与结果的紧密联系。这些发现为利用这些信息改善CAR-t细胞的功效提供了路线图。CAR-t细胞正在大量的临床试验中进行测试。这些疗法是基于类似的发现而开发的，以近乎实时地优化治疗。

“这项工作展示了一个巨大的团队努力，并将具有互补专业知识的研究者聚集在一起，”共同通讯作者StephenGottschalk医学博士说，他是St.Jude骨髓移植和细胞治疗部门的主席。“它突出了团队科学的优点，以及合成t细胞生物学(尤其是基因编辑)为传统疗法无效的癌症患者开发有效免疫疗法的前景。”