美国看病资讯儿科急性淋巴细胞白血病中揭示的对CD19靶向CAR-T细胞耐药性的分子特征

美国看病资讯儿科急性淋巴细胞白血病中揭示的对CD19靶向CAR-T细胞耐药性的分子特征

研究人员揭示了儿童急性淋巴细胞白血病患者对CD19指导的CART细胞治疗产生耐药性的潜在机制。——美国看病

来自检查CD19导向的CAR T细胞疗法的试验的骨髓样本帮助研究人员确定了预测儿科急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗耐药性的表观遗传生物标志物，根据2022年美国癌症研究协会（AACR）年会。——美国看病

研究人员观察到对CAR T细胞治疗无反应的白血病细胞的3个关键特征：DNA的高甲基化，干细胞样表型和固有的可塑性，以及抗原呈递降低。这些与CD19状态和白血病亚型无关，表明一种新的预测性生物标志物。——美国看病

“最重要的是，我们可以在患者样本中治疗之前检测到它，因此这突出了它作为反应生物标志物的潜力，”美国国立卫生研究院癌症研究所遗传学分部的NIH-Cambridge学者Katherine E. Masih在新闻发布会上说。“我们希望最终这可以改善CD19 CAR T细胞治疗的患者选择和资格。——美国看病

CD19是CAR T细胞的常见靶标，即使患者继续表现出CD19表达，也可能发生对治疗的耐药性。研究人员探索了对CAR T细胞治疗的原发性无反应（PNR），该治疗发生在10%至20%的患者中，其原因尚不完全清楚。对CAR T细胞无反应的已知原因包括功能失调的T细胞的收集和细胞表面死亡细胞受体的减少。——美国看病

研究人员使用来自CD19指导的CAR T细胞治疗复发/难治性儿科ALL的PLAT-02试验（NCT02028455）中14名参与者的骨髓样本。1这些样本包括7名对治疗有完全反应的患者和7名无反应的患者。无反应被定义为在63天时未达到并保持最小的残余疾病阴性。——美国看病

骨髓的多组学分析包括全外显子组测序，大量细胞的RNA测序，单细胞RNA测序，基于阵列的甲基化分析和ATAC-seq（使用测序测定转座酶可访问的染色质）。——美国看病

在继续患有PNR的患者中，研究人员发现了表观遗传标记，包括238个高甲基化DNA区域，这与失活基因有关（P = 8.15 ×10-25).已知这些区域在干细胞中被激活。——美国看病

ATAC-seq分析显示，在与干细胞增殖相关的区域，染色质的可及性增加和细胞循环，表明固有的可塑性可能允许白血病细胞适应抵抗CAR T细胞治疗。——美国看病

研究人员发现，表观遗传差异不会导致原发性敏感患者和PNR患者之间B细胞表型的差异。然而，PNR细胞确实显示出与造血干细胞以及骨髓和淋巴样祖细胞相关的区域的增加。此外，研究人员观察到抗原呈递和处理减少，这可能导致仍然表达CD19的细胞缺乏反应。——美国看病

这些因素表征了与PNR相关的潜在新型生物标志物，研究人员将其命名为具有多系潜力的干细胞表观基因组（SCE-MLP）。Masih承认，14名患者的样本量很小，需要对SCE-MLP与PNR的联系进行更多研究。“我们希望看到这在更大的队列中得到验证，全国各地存在更多的PNR病例，”她说。——美国看病

SCE-MLP的另一个潜在用途可能是找到克服对CAR T细胞疗法耐药性的方法，方法是将其与破坏这些表观遗传因素的靶向疗法相结合， 从而产生耐药性。——美国看病

目前，研究人员希望这项研究将用于塑造CAR T细胞疗法和替代疗法的患者选择。

“如果我们能够可靠地识别反应者，也许通过筛查SCE-MLP，我们可以优先考虑对患者毒性较小的靶向治疗，并全面改善患有这种毁灭性疾病的儿童的结果，”Masih说。——美国看病