类似药物的分子指出癌症治疗的新策略

类似药物的分子指出癌症治疗的新策略

十年前，基因组测序揭示了一个很大的惊喜：大约50%的人类癌症与控制基因活性的表观遗传调节器的突变有关。

在细胞化学生物学的一项新研究中，由来自南加州大学的奥利弗·贝尔和来自北卡罗来纳大学教堂山分校的斯蒂芬·弗莱领导的一个科学家小组开发出一种新的类似药物的分子，可以抵消变异表观遗传调节剂的影响，众所周知，这种分子会驱动某些类型的癌症，包括淋巴瘤。

在健康细胞中，表观遗传调节器起着至关重要的作用：在指导正常人类发育的精确排列序列中打开和关闭数百个基因的活动。

其中一个表观遗传调节器，EZH2，控制特定基因的暂时灭活，以便使免疫细胞成熟。然而，变异的EZH2可能导致这些基因持续抑制，从而阻止免疫细胞正常发育，并最终导致它们转化为癌恶性肿瘤。

好消息是，与许多其他类型的突变相比，表观遗传调节器中致癌突变有可能被治疗药物逆转。有鉴于此，第一作者Suh和研究小组着手设计一种类似药物的分子，以逆转EZH2导致癌症的基因抑制。

Suh和她的同事首先考虑了EZH2控制基因抑制的机制。EZH2 充当"作家"，标记哪些基因将被抑制。第二个表观遗传调节器称为CBX8作为一个"阅读器"来解释这些抑制性标记，并招募额外的监管机制，实际上关闭基因。

与作者相比，阅读器CBX8似乎对癌细胞的增殖同样重要，但对健康细胞的功能更具有可调剂性。这意味着，针对读者的药物对患者全身健康细胞的毒性副作用会更少。

为了特别针对CBX8，研究人员首先设计了小鼠干细胞，在干细胞中，他们能够轻松地筛选出大量类似药物的分子。这些工程干细胞依靠CBX8读取EZH2沉积的标记来抑制产生可见绿色荧光蛋白（GFP）的基因。如果干细胞显示出绿色发光的激活，科学家们知道一种类似药物的分子已经成功地阻止了CBX8读取抑制性标记。

然后，研究人员将他们对CBX8的了解分成了几种类似药物的分子迭代，这些分子瞄准了这个特定的读卡器。他们考虑了CBX错综复杂的蛋白质结构，以及它与DNA结合和读取抑制性标记的方式。当他们成功地合成了一种在工程小鼠细胞中效果良好的强效分子时，他们开始在人类癌细胞中进行测试。

"当我们在实验室中将人类淋巴瘤和结肠直肠癌细胞暴露到我们新合成的药物样分子中时，恶性细胞停止增殖，开始表现得更像健康细胞，"这项研究的合著者奥利弗·贝尔（Oliver Bell）说，他是南加州大学凯克医学院生物化学和分子医学以及干细胞生物学和再生医学的助理教授。 也是南加州大学诺里斯综合癌症中心的成员

"我们的CBX8靶向分子在阻断读者功能方面具有迄今为止我们所看到的最强大的效果，"共同作者斯蒂芬·弗莱补充说，他是北卡罗来纳大学教堂山分校弗雷德·埃舍尔曼杰出教授和综合化学生物学和药物发现中心联席主任。"这为探索相关的癌症疗法开辟了道路，也增进了我们对正常人类发育中的表观遗传调控的理解。