发现并靶向肿瘤的最佳点以根除侵袭性白血病

发现并靶向肿瘤的最佳点以根除侵袭性白血病

一种高度侵袭性的常见白血病形式，由信号分子突变激活，由这些信号下游的调节蛋白网络维持。

发表在《细胞报告》（Cell Reports）上的新研究表明，由这种改变的信号激活的复杂相互作用基因网络可能能够纵以杀死急性髓性白血病（AML）癌细胞。

这项研究由来自伯明翰大学、纽卡斯尔大学、乌得勒支马克西玛公主儿科肿瘤中心和美国弗吉尼亚大学的国际研究小组进行，他们使用先进的筛查工具来确定基因调控网络 （GRN） 如何维持一种称为 FLT3-ITD 突变 AML 的血癌亚型。

使用这种AML模型，研究人员已经确定了称为转录因子（TF）的蛋白质与它们结合的基因之间的联系，这些基因共同形成了一个复杂的网络（GRN），与健康细胞相比，该网络对FLT3-ITD AML细胞具有高度特异性。

使用在纽卡斯尔开发的筛选方法，研究人员在该GRN中鉴定了大约100个基因，这些基因对AML的生长和生存很重要。他们锁定了其中的几个基因，以研究靶向它们的效果。对TF RUNX1进行了详细的研究，分析表明RUNX1是保持GRN稳定的关键因素。

值得注意的是，使用弗吉尼亚大学的John Bushweller教授开发的小分子抑制剂可以阻断RUNX1蛋白，导致维持FLT3-ITD AML的网络崩溃。

伯明翰大学癌症与基因组科学研究所的Constanze Bonifer教授是该论文的资深作者，他说：“我们一直在研究的急性髓系白血病的FLT3-ITD亚型结果非常差，复发率很高。我们着手确定AML癌细胞自我调节所需的非常具体的靶点，这可能会导致新的治疗方法。

“我们很高兴发现了多种因素，包括TF和信号蛋白，它们在维持这些基因调控网络中起着关键作用，其中TF和基因以AML特异性方式连接。这种网络的行为有点像计算机程序，它运行进程来维持AML，并且与正常细胞中的网络不同。我们的研究发现，敲除这些因素会导致网络关闭，这可能导致癌细胞死亡，因为它们无法复制。

AML 建模

为了确定调节AML癌细胞的潜在蛋白质靶点，研究人员绘制了转录因子及其基因的图谱。该团队使用正常细胞和恶性细胞的组合来确定哪些基因表达促进AML存活。

然后，研究小组使用一种称为shRNA的筛选技术来研究特定转录因子在维持AML网络中的作用。当TF聚集在一个交互式网络中时，研究小组随后观察了靶向单个因子对整个网络的影响，并发现包括RUNX1在内的特定蛋白质对于整个GRN的维持至关重要。

Olaf Heidenreich教授与来自纽卡斯尔的同事Helen Blair博士是该项目的共同资助者，他现在在乌得勒支的Princess Maxima儿科肿瘤中心工作，他说：“世界上许多研究人员使用称为'全基因组筛选'的技术，他们消除癌细胞中的每个基因，以识别那些对这些细胞的生长至关重要的基因。

“然而，这种方法可以识别出许多健康细胞所需的基因。因此，找到只对癌细胞重要的基因有点像大海捞针。确定对癌细胞具有特异性的基因调控网络使这一讨论变得更加容易。

“除了测试选定目标对AML增长的影响外，我们的工作还将为科学界提供重要的资源，以关注真正重要的目标。