帕博利珠单抗联合治疗不能改善晚期/转移性 TNBC 的 PFS/OS

帕博利珠单抗联合治疗不能改善晚期/转移性 TNBC 的 PFS/OS

根据2期KEYLYNK-009研究（NCT04191135）的数据，与帕博利珠单抗联合化疗治疗局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者相比，帕博利珠单抗（Keytruda）与奥拉帕尼（Lynparza）联合治疗无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）没有改善。2023 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会 （SABCS）。

在意向治疗 （ITT） 人群中，结果显示，根据盲法独立中央审查 （BICR） 的 RECIST v1.1 标准，帕博利珠单抗/奥拉帕尼组的无进展生存期 （PFS） 为 5.5 个月（95% CI，4.2-8.3）（n = 135），而帕博利珠单抗/化疗组为 5.6 个月（95% CI，4.3-6.9）（n = 136;心率，0.98;95% CI，0.72-1.33;P = 0.4556）。

帕博利珠单抗联合奥拉帕尼组的6个月PFS率为47.8%（95%CI，38.5%-56.5%），帕博利珠单抗联合化疗组为45.8%（95%CI，36.8%-54.4%）;1年PFS率分别为33.3%（95%CI，24.5%-42.3%）和29.3%（95%CI，21.2%-37.8%）。

帕博利珠单抗/奥拉帕尼组ITT人群的中位估计OS为25.1个月（95%CI，18.3-未达到[NR]），而帕博利珠单抗联合化疗组为23.4个月（95%CI，15.8-NR）（HR，0.95;95%CI，0.64-1.40）。帕博利珠单抗联合奥拉帕尼的1年和18个月OS率分别为76.4%（95%CI，68.2%-82.8%）和62.0%（95%CI，51.9%-70.6%）;帕博利珠单抗联合化疗组的发生率分别为72.6%（95%CI，64.0%-79.4%）和55.7%（45.5%-64.7%）。

然而，帕博利珠单抗联合奥拉帕尼组的治疗相关不良反应（TRAE）发生率低于帕博利珠单抗联合化疗组。

主要作者Hope S. Rugo，医学博士，FASCO指出，诱导化疗的中位时间为4.2个月，这没有反映在PFS和OS数据中，“因为时间是从随机分组开始的。

“[对于]在转移性环境中接受化疗和帕博利珠单抗的患者，如果疾病有反应或稳定，在对化疗产生最佳反应后继续单独使用帕博利珠单抗可能是一种有效的策略，对我们的患者毒性较小，”Rugo说，他是血液学和肿瘤学部的医学教授，乳腺肿瘤学主任， 加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心临床试验教育主任，在会议期间作口头报告。

此前，在 3 期 KEYNOTE-355 研究 （NCT02819518） 中，帕博利珠单抗联合化疗在既往未经治疗、局部复发性无法手术或转移性 TNBC 和 PD-L1 联合阳性评分 （CPS） 为 10 或更高的患者中显示出 PFS 和 OS 的统计学显着改善。

然而，在局部复发、无法手术或转移性疾病的情况下，需要有效的治疗方案。Rugo提到，临床前2,3和第 1 阶段4数据表明，PD-L1 抑制剂和 PARP 抑制剂的维持治疗在临床上可使局部晚期/转移性患者受益。

在 2 期 KEYLYNK-009 试验中，研究人员测试了帕博利珠单抗和奥拉帕尼与帕博利珠单抗联合化疗维持治疗在局部复发性无法手术或转移性 TNBC 患者中的疗效和安全性，这些患者从诱导性一线帕博利珠单抗/铂类化疗中获得临床益处。

为了有资格入组，患者必须患有局部复发性无法手术或转移性 TNBC，并且之前未在转移性环境中接受过治疗，根据 RECIST v1.1 标准通过当地放射学审查可测量的疾病，并且在具有治愈目的的治疗和复发之间有 6 个月或更长时间的间隔并确认 PD-L1 状态。

“但进入研究不需要 PD-L1 阳性，”Rugo 说，他也是 2021 年癌症护理®巨人教育入选者。

共有 460 名患者在第 1 天和第 8 天开始接受曲线下面积 （AUC） 2 的卡铂诱导治疗，在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天开始使用 1000 mg/m2 的吉西他滨诱导治疗，加上每 3 周 200 mg 的帕博利珠单抗，持续 4 至 6 个周期。在 ITT 人群中，然后 271 名患者以 1：1 的比例随机接受诱导后奥拉帕尼 300 mg，每日两次，加上每 3 周 200 mg 的帕博利珠单抗，最多 35 个周期，包括诱导或卡铂在第 1 天和第 8 天的 AUC 2 和吉西他滨在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天接受 1000 mg/m2， 加帕博利珠单抗，每 3 周 200 mg，最多 35 个周期，包括诱导。

共有 189 名患者因疾病进展 （n = 143）、AE （n = 25） 和其他原因 （n = 21） 而未随机分组。

分层因素包括诱导反应（完全反应 [CR] 或部分反应 [PR] 与疾病稳定）、PD-L1 状态（CPS ≥1 vs <1）和基因组肿瘤状态（BRCA 突变体与 BRCA 野生型）。

主要终点是根据 RECIST v1.1 标准通过 BICR 和 OS 进行的 PFS，均在 ITT 人群中。次要结局指标是PD-L1 CPS为10或更高的患者群体和BRCA突变亚组的PFS和OS。还评估了安全性。

帕博利珠单抗/奥拉帕尼组（范围，8.8-29.9）和帕博利珠单抗/化疗组（范围，9.1-29.5）组的中位随访时间为17.2个月。分别有 1 名和 2 名患者在每组中完成了所有 35 个周期的帕博利珠单抗治疗;分别有35名和29名患者仍在接受治疗。

关于基线特征，中位年龄为 53 岁（范围为 25-82 岁），34.4% 的患者 ECOG 体能状态为 1,48.0% 的患者 PD-L1 CPS 为 10 或更高。共有 21.8% 的患者存在肿瘤 BRCA 突变，59.1% 的患者同源重组缺陷评分为 33 分或更高。大多数患者有复发性转移性疾病 （67.5%），70.5% 的患者在随机分组时有 CR 或 PR。

其他数据显示，当在 10 名或更多人群的 PD-L1 CPS 中评估时，中位 PFS 与在 ITT 人群中观察到的相似。帕博利珠单抗/奥拉帕尼组的中位PFS为5.7个月（95%CI，2.9-13.9），帕博利珠单抗/化疗组的中位PFS为5.7个月（95%CI，3.8-7.6）（HR，0.92;95%CI，0.59-1.43）。

然而，肿瘤BRCA突变亚组的患者在12.4个月（95%CI，8.3-NR）和8.4个月（95%CI，5.4-NR）时，帕博利珠单抗/奥拉帕尼组与帕博利珠单抗/化疗组的PFS有改善的趋势（HR，0.70;95%CI，0.33-1.48）。

“重要的是要记住，这个亚组中只有59名患者，但如果你看一下具有里程碑意义的分析，你也会看到在6个月和12个月时没有进展的患者比例更高，”Rugo补充道。帕博利珠单抗/奥拉帕尼和帕博利珠单抗/化疗组的6个月PFS率分别为84.4%（95%CI，63.6%-93.9%）和61.1%（95%CI，40.8%-76.2%）;12个月PFS率分别为52.2%（95%CI，30.0%-70.4%）和45.1%（95%CI，25.9%-62.6%）。

在10个或更多人群的PD-L1 CPS中，两种方案的中位OS均为NR，但风险比为0.97（95%CI，0.53-1.76）。在肿瘤BRCA突变人群中，帕博利珠单抗/奥拉帕尼组的中位OS为NR（95%CI，17.1-NR），而帕博利珠单抗/化疗组的中位OS为23.4个月（95%CI，17.3-NR）（HR，0.81;95%CI，0.28-2.37）。帕博利珠单抗/奥拉帕尼组的1年和18个月OS率分别为96.6%（95%CI，77.9%-99.5%）和73.3%（95%CI，45.9%-88.4%）;帕博利珠单抗/化疗组的发生率分别为82.9%（95% CI，63.7%-92.5%）和70.4%（95% CI，45.5%-85.5%）。

关于接受治疗人群的安全性，帕博利珠单抗/奥拉帕尼和帕博利珠单抗/化疗组分别有 84.4% 和 96.2% 的患者发生任何级别的 TRAE;3 至 5 级 TRAE 分别报告为 32.6% 和 68.4%。分别有 8.9% 和 19.5% 的患者经历了导致治疗中断的 TRAE。

此外，帕博利珠单抗联合奥拉帕尼组的 19.3% 和 4.4% 的患者发生任何级别和 3/4 级免疫介导的不良事件和输注反应，而帕博利珠单抗/化疗组的发生率分别为 23.3% 和 4.5%。帕博利珠单抗/奥拉帕尼组没有患者出现免疫介导的不良事件或输注反应导致治疗中断，而帕博利珠单抗/奥拉帕尼组有 4 例。

Rugo总结说，奥拉帕尼组和化疗组之间AE特征的主要差异是更多的血液学相关毒性和化疗的输注反应。