都9102年了，你还不知道篮子试验是什么？

你说你知道？本着循证医学的精神，小编只好出几道题考考各位，看看你萌是否真的了解篮子试验。

“准备好答题了吗？”

第 1 关

Q：有2位癌症患者，1位是乳腺癌患者，1位是肺癌患者，二者都检测出HER2基因突变，使用同一种靶向药效果是否相同？

A：不一定相同。SUMMIT试验结果显示，针对HER2突变的靶向药——来那替尼（neratinib），在乳腺癌中效果显著，8周时的客观缓解率达到了32%；但是在肺癌中效果却不尽人意，在纳入的26例肺癌患者中，仅有1例达到客观缓解。

为什么呢？因为乳腺癌中，HER2基因突变多为胞外段和激酶域的错义突变，以及激酶域插入突变；而肺癌中，HER2基因突变多数为20号外显子插入突变^【1】。

虽然是同一种基因发生突变，但是突变类型不同，对同一靶向药的响应便有可能不同。

第 2 关

Q：在乳腺癌中，曲妥珠单抗-美坦新偶联物（Ado-Trastuzumab Emtansine）被用于治疗HER2过表达的患者，也就是说，使用该靶向药的前提是检测出HER2过表达，在肺癌中是否遵循相同的规则？

A：不是。一项II期临床研究结果显示，存在HER2突变的肺癌患者，仍能从该药中获益。在纳入的18例晚期肺腺癌患者中，局部缓解率达到了44%。此外研究人员还发现，不论是20号外显子插入突变的患者，还是激酶域、跨膜段、胞外段发生点突变的患者，对该药均有响应^【2】。

这项研究还采用质谱技术对肺癌患者的HER2表达量进行了测定，证实了这些患者确实是HER2低表达，但由于存在HER2突变，曲妥珠单抗-美坦新偶联物仍能使患者获益。这对于传统思路是一种挑战。

用于基因/蛋白扩增的靶向药，也可能适用于同种基因突变的患者。

第 3 关

Q：只要检测出HER2突变，使用相应的靶向药进行治疗就会有效吗？

A：不一定有效。当同时存在其它基因突变或者通路激活的情况时，靶向药的疗效可能会受到一定的影响。

研究人员将患者的基因突变分为RTKs/RAS/RAF通路组、PIK3CA/AKT/MTOR通路组和细胞周期检查点组，而后发现细胞周期检查点突变与临床结果较差有着明显的关系（P=0.043），继续顺藤摸瓜“摸”到了TP53突变，发现它才是主要驱动因素^【1】。随着精准医疗的推进，现在已经不是检测出HER2+就用赫赛汀的年代了。

“细胞周期检查点突变与临床结果较差有着明显的关系”

 如果在另一途径中有其他突变同时存在，可能会影响对靶向药疗效的预测。

以上这些神奇的发现

都

源自于

……

（即将揭晓，请勿眨眼）

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什么是“篮子试验”？

简单来讲，某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌种放进一个篮子里进行研究就是篮子试验（Basket Trial），其本质就是一种药物应对不同的肿瘤。

与之对应的是“雨伞试验”（Umbralla Trial）。某一癌种就是一把雨伞，将带有不同驱动基因的同癌种患者置于一把伞下就是雨伞试验，其本质就是一种肿瘤对应不同药物。

篮子试验，罕见病的曙光

何为“罕见病”？罕见病又称“孤儿病”，根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。由于患者基数小，导致给罕见病单独开发药物的科研和商业风险都十分巨大。

但是，如果从基因的角度来看待“罕见病”，它们也许并不罕见。以“朗格汉斯细胞组织增生症”为例，这乍一看不知道是什么病，定睛一看还是不知道是什么病，大家只要知道它是一种罕见病就可以了。随着基因检测技术的发展，有一天，科学家突然发现，高达60%的该病患者存在BRAF致癌基因突变。

幸运的是，BRAF突变并不罕见。何以见得？其一，没听过“朗格汉斯细胞组织增生症”，总听过“黑色素瘤”吧，也有许多黑色素瘤患者存在BRAF突变；其二，针对BRAF突变已经有2款靶向药了，它们分别是维罗非尼（Vemurafenib）和达拉非尼（Dabrafenib）。

这药对“朗格汉斯细胞组织增生症”有用吗？没想到逃过了新药研发，逃不过药效测试，同样的问题再次袭来——患者基数太小。

正所谓“乱世出英雄”，篮子试验应运而生。临床试验入组患者少到无法开展？科学家们灵机一动，干脆不管疾病类型，把BRAF突变的病人都放在一个“篮子”里，统一用BRAF靶向药物治疗，先看看效果如何。不试不知道，一试真奇妙，维罗非尼对BRAF突变的朗格汉斯细胞组织增生症患者竟真的有效！

虽然并不是所有篮子试验的结果都是喜人的，但是，这种以基因型划分组的研究方法挣脱了传统的束缚，无需考虑发病器官。这对没有新药，又难以单独做临床试验的各种罕见病尤为重要。

硬币的两面，篮子试验的弊端

在一些篮子试验中，样本量有可能非常小。例如Dr. Bob Li团队发表的Ado-Trastuzumab Emtansine II期临床试验，该试验仅纳入了18例患者。虽然这些患者可以提供非常重要的生物以及临床信息，但因为样本量过少，导致没有足够的统计学证据证明该药物对大样本量的广泛适用性。

第二个缺点是缺乏对照组。由于纳入的每例患者都接受同样的治疗，所以通常篮子试验都是单臂研究。在没有安慰剂/标准治疗对照组的情况下，单臂研究在美国是很难通过FDA审核的，也很难从公共卫生的角度做出任何结论。

然而，在精准医疗时代，我们在研究肿瘤的时候，已经不能只是简单地做一些随机临床试验。我们将患者的病情精细化、个体化，以便更好地对症下药。在一项篮子试验中，探索了BRAF突变的非郎格罕组织细胞增生（Erdheim-Chester Disease，ECD）患者使用维罗非尼的疗效，尽管这项研究只纳入了22例患者，但FDA最终批准了这种药物！因为我们从22份患者数据中看到了压倒性的临床响应^【3】。但是我们无法对这么少数的患者进行化疗与新疗法的随机化试验。

“22例患者的无病生存率和总体生存率都非常高” 

“Even basket trials need to be smarter and we need to adapt our clinical trial design based on these biological discoveries.”

——by Dr. Bob Li

随着基因检测的发展和进步，希望未来的篮子试验能够更加智能，能够造福更多精细分类的患者群体。

参考文献：

1. "HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers." Nature (2018).

2.  Li, Bob T , et al. "Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients With HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial." Journal of Clinical Oncology36.24(2018):JCO2018779777.

3. Diamond, Eli L. , et al. "Vemurafenib for BRAF V600–Mutant Erdheim-Chester Disease and Langerhans Cell Histiocytosis: Analysis of Data From the Histology-Independent, Phase 2, Open-label VE-BASKET Study." Jama Oncology 4.3(2017).