阿米万他单抗±拉泽替尼改善EGFR+晚期NSCLC的PFS Vs化疗

阿米万他单抗±拉泽替尼改善EGFR+晚期NSCLC的PFS Vs化疗

根据2023年欧洲医学肿瘤学会大会(ESMO)上提交的3期MARIPOSA-2试验(NCT04988295)的研究结果，Amivantamab-vmjw (Rybrevant)联合化疗加或不加莱泽替尼(Leclaza)可改善晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期(PFS)，这些患者携带EGFR突变，在接受奥西替尼(Tagrisso)治疗后进展。

在8.7个月的中位随访中，通过盲法独立中心回顾(BICR)，接受阿米万他抗+拉泽替尼+化疗的患者(n = 263)的中位PFS为8.3个月，接受阿米万他抗+化疗的患者(n = 131)的中位PFS为6.3个月，而单独接受化疗的患者(n = 263)的中位PFS为4.2个月，导致56% (HR, 0.44;95% ci, 0.35-0.56;P < 0.001)， 52% (HR, 0.48;95% ci, 0.36-0.64;P < 0.001)与化疗相比，分别降低了进展或死亡的风险。阿米万他单抗+拉泽替尼+化疗组、阿米万他单抗+化疗组和化疗组的6个月PFS分别为59%、51%和30%;12个月的发病率分别为37%，22%和13%。

值得注意的是，PFS的益处与研究者评估的结果一致。阿米万他抗联合拉泽替尼和化疗组的中位PFS为8.3个月，阿米万他抗联合化疗组为8.2个月，而化疗组为4.2个月。这分别导致62% (HR, 0.38;P < 0.001)和59% (HR, 0.41;P < 0.001)与化疗组相比，疾病进展或死亡风险降低。

“奥西替尼后的耐药机制是非常多样化和多克隆的，”Antonio Passaro医学博士，意大利米兰欧洲肿瘤研究所胸部肿瘤科的医学肿瘤学家在报告中说。“在目前这种特殊情况下，我们没有批准靶向治疗，使用铂类化疗-标准治疗-结果不佳。”

全球MARIPOSA-2研究招募了具有EGFR Ex19del或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。患者必须在奥西替尼单药治疗期间或之后经历过PD，并且ECOG表现状态为1或更低。那些有稳定脑转移的患者是允许的。符合条件的患者按奥西替尼治疗线(第一vs第二)、亚洲种族(是vs否)和脑转移史(是vs否)进行分层。

入组后，患者以2:2:1的比例随机分配，分别接受阿莫万他单抗+拉泽替尼+化疗、单独化疗或阿莫万他单抗+化疗。给药周期为21天。阿米万他单抗最初4周剂量为1400mg(如果≥60kg则为1750mg)，然后从第3个周期开始每3周剂量为1750mg(如果≥60kg则为2100 mg)。拉泽替尼240 mg，卡铂完成后每天给予，化疗包括前4个周期卡铂5曲线下面积，然后培美曲塞500 mg/m2直到PD。所有患者都必须进行连续的脑部核磁共振检查。

两个主要终点是阿米万他单抗加拉泽替尼，化疗vs化疗，阿米万他单抗加化疗vs化疗，BICR的PFS。次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS)、颅内PFS、后续治疗时间和安全性。

基线患者特征在3组之间很好地平衡;阿米万他抗联合拉泽替尼组、阿米万他抗联合化疗组和化疗组的中位年龄分别为61岁(范围23-83岁)、62岁(范围36-84岁)和62岁(范围31-85岁)。所有组中大多数患者为女性(64%对62%对60%)，ECOG表现状态为1(65%对58%对62%)，接受奥西替尼作为一线治疗(70%对74%对69%)，EGFR外显子19缺失(63%对68%对70%)。

该研究的其他结果表明，与单独化疗相比，在化疗中添加阿米万他抗可使每个亚组的PFS受益。L858R突变患者获益最显著(HR, 0.30;95% CI, 0.17-0.54)，小于65岁的患者(HR, 0.44;95% CI, 0.31-0.64)，以及ECOG表现状态为0的患者(HR, 0.44;95% ci, 0.28-0.69)。

阿米万他单抗联合拉兹替尼、阿米万他单抗联合化疗和单独化疗的orr分别为63%、64%和36%，其中完全缓解率分别为2%、2%和0.4%。中位DORs分别为9.4个月(95% CI, 6.9-不可估计[NE])、6.9个月(95% CI, 5.5-NE)和5.6个月(95% CI, 4.2-9.6)。

值得注意的是，与单独化疗相比，阿米万他单抗联合拉泽替尼与化疗以及阿米万他单抗联合化疗在BICR颅内PFS方面均有获益。中位颅内PFS分别为12.8个月、12.5个月和8.3个月。这转化为42% (HR, 0.58;95% ci, 0.44-0.78;P < 0.001)和45% (HR, 0.55;95% ci, 0.38-0.79;P = .001)分别降低了疾病进展或死亡的风险。

“这是一个出乎意料的结果，”帕萨罗指出。“Amivantamab是一种更大的分子，(以前)没有渗透性活性。然而，我们在这里看到，不需要添加第三代tki来为我们的患者提供大脑保护。”

为了证实这一点，研究人员仅在有脑转移病史且未接受过脑放疗的患者中使用BICR检查颅内PFS。同样，阿米万他单抗联合拉泽替尼组(n = 56)、阿米万他单抗联合化疗组(n = 24)和单独化疗组(n = 61)中位颅内PFS分别为11.1个月和NE vs 6.3个月。这转化为56% (HR, 0.44;95% ci, 0.25-0.79;P = 0.005)和64% (HR, 0.36;95% ci, 0.16-0.84;P = 0.013)与化疗相比，疾病进展或死亡风险分别降低。

早期中期OS结果显示，与单独化疗相比，阿米万他单抗联合拉泽替尼和化疗以及阿米万他单抗联合化疗均产生OS获益。死亡风险分别降低4% (HR, 0.96;95% CI, 0.67-1.35)和23% (HR, 0.77;95% ci, 0.49-1.21)。

阿米万他单抗联合拉泽替尼组、阿米万他单抗联合化疗组和单独化疗组患者的中位治疗时间分别为5.7个月(范围0.1-18.6)、6.3个月(范围0-14.7)和3.7个月(范围0-15.9)。在安全性方面，所有组的患者都经历了任何级别的不良反应(ae;100% vs 100% vs 93%)， 3级或以上ae (92% vs 72% vs 48%)，严重ae (52% vs 32% vs 20%)， ae导致死亡(5% vs 2% vs 1%)。还报告了导致治疗中断(77%对65%对33%)、剂量减少(65%对41%对15%)和停药(34%对18%对4%)的ae。

在amivantamab + lazertinib组中，最常见的任何级别ae是中性粒细胞减少症(69%)、血小板减少症(60%)和输注相关反应(56%);最常见的3级或更高级别ae是中性粒细胞减少症(55%)、血小板减少症(37%)和白细胞减少症(27%)。在阿米万他单抗加化疗组，最常见的任何级别ae是输注相关反应(58%)、中性粒细胞减少(57%)和恶心(45%);最常见的3级或以上ae是中性粒细胞减少症(45%)、白细胞减少症(20%)和血小板减少症(15%)。最后，在单独化疗组中，最常见的任何级别ae是中性粒细胞减少症(42%)、贫血(40%)和恶心(37%);最常见的3级或以上ae是中性粒细胞减少症(21%)、血小板减少症(9%)和贫血(9%)。

帕拉索说:“阿米万他单加化疗的安全性与我们之前评估的剂量一致。”“目前，我们不能考虑同时给予阿米万他抗/拉泽替尼/化疗，我们需要等待更多的随访，以了解修改该方案的真正影响。今天，通过对疗效、安全性和颅内PFS的比较和评估，我们可以说，阿米万他单抗加化疗是奥西替尼治疗后进展患者的新治疗标准。”