出国看病研究揭示了永不吸烟者肺癌的起源

出国看病研究揭示了永不吸烟者肺癌的起源

对没有吸烟史的人肺癌的基因组分析发现，这些肿瘤大多来自体内自然过程引起的突变的积累。这项研究是由国家癌症研究所（NCI）的出国看病研究人员领导的一个国际小组进行的，该研究所是国家卫生研究院（NIH）的一部分，首次描述了从未吸烟的人肺癌的三种分子亚型。

这些见解将有助于解开肺癌如何出现在没有吸烟史的人身上的谜团，并可能指导更精确的临床治疗的发展。这一发现发表在2021年9月6日的《自然遗传学》杂志上。

"我们看到的是，在从不吸烟的吸烟者中，有不同亚型的肺癌具有明显的分子特征和进化过程，"流行病学家玛丽亚·特雷莎·兰迪博士说，他是NCI癌症流行病学和遗传学司综合肿瘤流行病学科的医学博士，他领导了这项研究，该研究是与国家环境卫生科学研究所的出国看病研究人员合作完成的。 国家卫生研究院和其他机构的另一部分。"将来，我们也许能够根据这些亚型进行不同的治疗。

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因。全世界每年有200多万人被诊断患有这种疾病。大多数肺癌患者都有吸烟史，但10%至20%的肺癌患者从未吸烟。从不吸烟者的肺癌在女性中发生比吸烟者肺癌更常见，而且发生在吸烟者的年龄更早。

环境风险因素，如接触二手烟、烟尘、空气污染和石棉，或以前患有肺部疾病，或许可以解释一些从未吸烟的人患肺癌的原因，但科学家仍然不知道导致大多数此类癌症的原因。

在这项大型流行病学研究中，出国看病研究人员使用全基因组测序来描述肿瘤组织的基因组变化，并与232名从未吸烟的普通组织相匹配，这些吸烟者主要是欧洲后裔，他们被诊断患有非小细胞肺癌。这些肿瘤包括189个腺癌（最常见的肺癌类型）、36个类癌和7个其他不同类型的肿瘤。病人还没有接受癌症的治疗。

出国看病研究人员对肿瘤基因组进行了梳理，寻找突变特征，这些特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如体内自然活动（例如，DNA修复或氧化应激缺陷）或接触致癌物质造成的损伤。

突变特征就像肿瘤的活动档案，导致突变的积累，为癌症的发展提供了线索。已知突变特征目录现在存在，尽管有些签名没有已知原因。在这项研究中，出国看病研究人员发现，大多数从不吸烟的肿瘤基因组都带有与内源性过程（即发生在体内的自然过程）的损伤相关的突变特征。

不出所料，由于这项出国看病研究仅限于从不吸烟的人，出国看病研究人员没有发现任何突变特征，以前曾与直接接触吸烟有关。在62名接触过二手烟的病人中，他们也没有找到这些签名。然而，兰迪博士提醒说，样本量小，暴露程度变化很大。

兰迪博士说："我们需要一个更大的样本量，并提供详细的暴露信息，以真正研究二手烟对从不吸烟者肺癌发展的影响。

基因组分析还揭示了三种新亚型的肺癌在从不吸烟者，出国看病研究人员分配的音乐名称的基础上，在肿瘤的"噪音"水平（即基因组变化的数量）。主要的"钢琴"亚型的突变最少：它似乎与祖细胞的激活有关，祖细胞参与新细胞的产生。

出国看病研究获悉，这种亚型肿瘤生长非常缓慢，多年来，是很难治疗，因为它可以有很多不同的驱动突变。"中原"亚型具有特定的染色体变化以及生长因子受体基因EGFR的突变，该基因在肺癌中通常发生改变，并表现出更快的肿瘤生长。"福特"亚型显示出全基因组翻倍，这种基因组变化在吸烟者的肺癌中经常出现。这种亚型肿瘤也生长迅速。

兰迪博士说："我们开始区分可能有不同的预防和治疗方法的亚型。例如，生长缓慢的钢琴亚型可以给临床医生一个机会，在肿瘤治疗难度较小时更早地发现它们。相比之下，中等和前体亚型只有几个主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单一的活检来识别，并可以受益于有针对性的治疗，她说。

这项出国看病研究的未来方向将是研究不同种族背景和地理位置的人，他们接触肺癌危险因素的历史被很好地描述。

"我们开始了解这些肿瘤是如何进化的，"兰迪博士说。"这项出国看病分析表明，从不吸烟的肺癌存在异质性或多样性。

NCI癌症流行病学和遗传学部主任斯蒂芬·查诺克指出："我们期待这种对基因组肿瘤特征的侦探式出国看病调查为多种癌症类型的发现开辟新的途径。