罕见病WAGR综合征：一个染色体异常引发多个疾病缠身

罕见病WAGR综合征：一个染色体异常引发多个疾病缠身

肾病、眼病、生殖器畸形、智力低下竟可能同时出现在一个孩子身上？不仅如此，最新研究表述WAGR综合征还有其他不典型症状！

WAGR综合征是一种罕见的遗传性疾病，W、A、G、R四个字母分别对应该病经典特征的英文首字母：Wilms tumor肾母细胞瘤、Aniridia虹膜缺失、Genitourinary anomalies泌尿生殖系统异常、Range of developmental delays发育迟缓。此病十分罕见，新生儿中发病率约50万至100万分之一，关于此病的病例报道非常少、研究非常局限。

近期发表的Results From the WAGR Syndrome Patient Registry: Characterization of WAGR Spectrum and Recommendations for Care Management为WARG的研究拓展了边界。美国费城儿童医院 (CHOP) 的研究人员基于91名患者的临床数据，对WAGR 综合征进行了迄今最全面的描述，确定了该病几个不典型的临床症状，并为正确的诊断、管理和潜在的治疗方式提供了指导。

WAGR综合征病因

目前研究认为此病由染色体 11p13 ( 1 ) 中的某些片段缺失引起的。WT1的缺失可能导致泌尿生殖系统异常以及易发生肾母细胞瘤，而PAX6的缺失不仅易导致虹膜缺失，而且会使智力发育迟缓。还有研究表明，在大约50%的WAGR患者中发现了与肥胖相关的BDNF的缺失。然而，关于这些基因在 WAGR 综合征患者中的具体分子作用仍然未知。

图1. 异常的11号染色体

WAGR综合征表现

面部特征：

可表现为眼角向下、下颌异常、耳廓形态异常。

图2. WAGR患者面部特征

典型表现：

最常见的表现是虹膜缺失，常见眼部问题还包括眼球震颤、白内障、青光眼、近视眼；

约一半患者患有肾母细胞瘤和/或肾源性残余，约95%的人在5岁前被确诊；

约77%的受试者有认知障碍和/或整体发育迟缓；

泌尿生殖系统异常也是常见问题，其中男性患病率是女性两倍，性别分化障碍更常见于男性患者。

最新研究表述的其他常见特征：

神经系统问题：大约三分之二的患者受到肌肉控制或张力异常的影响；

心血管问题：超过三分之一的患者有高血压，约20%的患者存在先天性心脏缺陷，然而没有发现常见的特定类型的心脏缺陷；

慢性肾病：受试者经常受到慢性肾病的影响，在整个队列中，蛋白尿、肾功能衰竭和/或局灶节段性肾小球硬化的发生率在20%至33%之间；

出生特征：大多数是自然受孕、单胎、非早产儿；

社会参与特征：几乎所有患者生活中都需要使用医疗辅助设备，需要接受治疗，无法独立生活；

图3. WAGR患者其他常见特征

最新研究提出WAGR谱系的护理管理模型

该模型涉及到多学科专家团队、患者和患者家属，利用该模型进行个体化的护理管理方法能够更好地应对WAGR可能出现的各种问题。

图4. WAGR患者护理管理模型

遗传学专家

建议对虹膜缺失或怀疑有WAGR的患者进行遗传学转诊。往往需要多种方法的结合才能做出准确的诊断。

一旦遗传学方面诊断了WAGR，遗传学专家可以帮助患者找到合适的转诊，并且根据具体的基因诊断进行预测和提供指导。

儿科医生

儿科医生作为非紧急问题的初诊医生，需要监测患者发育、生长，并结合实际情况进行疾病筛查，当有新问题出现时应立即转诊给相应的专科医生。

转诊和多学科护理模式

一旦确诊了WAGR，就需要注意患者现在和将来可能发生的问题，需要对应科室的医生去筛查疾病，特别是虹膜缺失、生殖器和泌尿系统异常、发育迟缓、潜在的心肺、内分泌异常等。如眼科医生应做好准备，以防多种眼部问题影响患者，并制定适当的随访和筛查。

社会心理支持

患者不仅在童年时期需要照料，成年后依旧无法自理。几乎所有成年患者都与父母同住或住在护理机构。应在怀疑或确诊疾病时就开启个性化的支持来提高患者日常生活活动能力。可推荐患者去特殊教育机构、去专业康复机构进行康复训练、接受专业心理咨询等。

关键健康检查

听力检查：听力检查非常重要，不仅因为部分WAGR患者容易出现听力问题，重要的是当患者视力受损时，听力的健康对生活质量至关重要。

泌尿生殖系统检查：患者经常有肾脏异常或生殖器异常，二者可同时发生也可独立发生。需要做详细体检来排查问题。

常规监测

肾母细胞瘤监测

有肾母细胞瘤倾向的患者应从出生或诊断WAGR时到5-8岁，每3个月进行一次肾脏超声检查。考虑到肾母细胞瘤在WAGR中的高发病率，也推荐根据患者情况在8岁后继续进行肾母细胞瘤筛查。

慢性肾病监测

WAGR患者尿路感染风险更高，应日常监测。若尿路感染不控制，可能对患者造成永久性的肾脏损伤。而患者通常年龄较小或者因智力问题无法表达症状，可进行尿液和血清筛查。其他慢性肾病也应被重视，提议多学科跟踪肾脏代谢情况。

其他注意事项

神经系统问题

患者可能出现胼胝体发育不全、癫痫发作等问题。神经科医生可以根据患者的具体问题帮助确定适当的检测和管理。

呼吸系统问题

WAGR患者可能更易受到呼吸系统感染问题，近三分之一患者报告呼吸睡眠暂停问题。因为患者常有胃肠道问题，也应注意呼吸系统频繁感染是否与胃食管反流有关。

睡眠问题

因PAX6缺失，患者可能存在松果体变小、褪黑素分泌减少从而影响睡眠。除此以外，WAGR相关的临床症状也会影响睡眠。

消化系统问题

许多患者有消化道疾病，研究中48.1%患者有进食问题。所以患者的健康需要消化科和营养科医生参与。

麻醉注意事项

在以往研究中，有三分之二气管软化患者在全麻后出现呼吸窘迫。需要注意WAGR患者出现这种问题的可能性。另外，WAGR同时有心脏缺陷、肌张力异常的患者的麻醉管理也应更加谨慎。

据报道，2例WAGR合并高甘油三酯血症患者使用异丙酚后发生急性胰腺炎，虽无明确证据表明其关联，但在麻醉时应考虑到异丙酚的风险。