brexus -cel治疗晚期MCL安全有效

brexus -cel治疗晚期MCL安全有效

总缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)在brexucabtagene auto -cel (brexuccel;在2023年美国血液学会(ASH)年会上发表的2期ZUMA-2试验(NCT02601313)的现实亚组研究中，Tecartus用于复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

在中位随访12.3个月(范围2.9-28.6)时，所有观察到的高危亚组患者的总缓解率(orr)和完全缓解率(CR)一致。在总体人群中，ORR为91%，CR率为81%。在TP53/17p缺失、无TP53/17p缺失、Ki-67增殖指数≥50%、Ki-67增殖指数小于50%、符合ZUMA-2试验条件和不符合ZUMA-2试验条件的患者中，orr分别为95%、90%、92%、93%、90%和93%，CR率分别为84%、81%、83%、84%、79%和84%。

“在国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)的注册分析中，具有高风险特征的患者，包括TP53缺失和高Ki-67[增殖指数]，与没有这些高风险特征的患者相比，在疗效结果上没有显著差异。”该研究的主要作者Swetha Kambhampati医学博士是加州杜阿尔特市希望之城血液学和造血细胞移植系淋巴瘤科的助理教授，他在数据展示中说。“在单变量分析中，没有TP53缺失的患者确实比TP53缺失的患者有更长的中位总生存期(OS)，但这在统计学上并不显著。”

复发/难治性MCL和高风险特征(如TP53突变、TP53缺失或Ki-67增殖指数高)的患者在历史上的治疗选择有限。基于ZUMA-2.2的研究结果，CAR - t细胞疗法brexus -cel于2020年获得FDA批准，用于治疗复发/难治性MCL的成人患者。一项为期3年的随访分析表明，在预先指定的高风险亚组中，brexus -cel的结果相当。

这一现实世界的分析描述了brexucell的结果，根据高风险特征分层，如TP53缺失、17p缺失、Ki-67增殖指数和ZUMA-2试验资格。

在2020年至2022年期间，来自美国85个中心的500名接受brexucel治疗复发/难治性MCL的成年患者被前瞻性地纳入了CIBMTR注册。在这些患者中，来自84个治疗中心的456人被纳入了这项现实世界的研究。43例患者因既往非移植细胞治疗史(n = 7)、缺乏疗效和/或安全性随访数据(n = 15)或缺少数据(n = 21)而被排除。

在可评估的患者中，42%有TP53或17p缺失(n = 44)和/或Ki-67增殖指数至少为50% (n = 146)。此外，183例患者无TP53或17p缺失，111例患者Ki-67增殖指数低于50%。此外，57%的患者不符合ZUMA-2的资格标准，主要是因为在brexus - cell输注之前存在合并症。

在总体人群中，中位年龄为67岁(范围34-84岁)，61%的患者至少65岁。6%的患者在布雷克斯细胞输注前ECOG表现状态(PS)为2或更高，76%的患者有临床显著的合并症，91%、47%和71%的患者在诊断时患有III至IV期疾病，诊断时乳酸脱氢酶(LDH)水平升高，并且在布雷克斯细胞输注前具有化疗耐药。患者既往接受治疗的中位数为3种(范围1-12种)，32%、87%和44%的患者既往接受过造血细胞移植(HCT)、BTK抑制剂或任何类型的桥接治疗。此外，9%的患者计划接受门诊brexuus - cell输注。

与总体人群相比，TP53或17p缺失的患者队列中65岁以上的患者较少(41%)，在brexue -细胞输注前化疗耐药的患者比例较高(81%)，先前接受HCT的患者比例较低(12%)。与总体人群相比，Ki-67增殖指数至少为50%的患者队列在诊断时LDH水平升高(41%)，既往BTK抑制剂暴露(81%)和桥接治疗(37%)的患者比例较低。与总体人群相比，不符合ZUMA-2入组条件的患者队列中ECOG PS为2或更高的患者比例更高(10%)，临床显著合共病(87%)，brexus细胞输注前的化疗耐药(76%)，以及先前暴露于BTK抑制剂的患者比例较低(78%)。

在总体人群中，未达到中位反应持续时间(DOR) (NR)。在达到CR最佳反应的患者中，估计6个月和12个月的DOR率分别为83%和69%。在所有应答者中，这些比率分别为78%和65%。

在所有可评估生存期的患者中(n = 456)，中位OS为NR (95% CI, 18.9个月-NR)，估计6个月和12个月的OS率分别为86%和75%。在所有可评估无进展生存期(PFS)的患者中(n = 442)，中位PFS为19.3个月(95% CI, 14.2-24.4)，估计6个月和12个月的PFS率分别为75%和61%。相比之下，ZUMA-2初步分析的12个月PFS和OS率分别为61%和83%。

6个月和12个月的累积复发或进展性疾病(PD)发生率分别为19%和30%，可评估患者(n = 442)复发或PD的中位时间为27.5个月。

单因素分析显示，在任何时间点，任何高危患者亚组之间的OS或PFS均无统计学差异。在TP53或17p缺失的患者中，12个月的OS和PFS率分别为57% (95% CI, 40%-71%)和53% (95% CI, 35%-68%)。在没有TP53或17p缺失的患者中，12个月的OS和PFS率分别为76% (95% CI, 69%-82%)和60% (95% CI, 51%-67%)。

在Ki-67增殖指数至少为50%的患者中，12个月的OS和PFS率分别为74% (95% CI, 66%-81%)和63% (95% CI, 54%-71%)。在Ki-67增殖指数小于50%的患者中，12个月的OS和PFS率分别为76% (95% CI, 66%-83%)和57% (95% CI, 46%-66%)。

在符合ZUMA-2入组条件的患者中，12个月的OS和PFS率分别为75% (95% CI, 69%-81%)和58% (95% CI, 50%-64%)。在不符合ZUMA-2入组资格标准的患者中，12个月的OS和PFS率分别为75% (95% CI, 68%-81%)和66% (95% CI, 58%-73%)。

经多变量调整后，brexu-cel在TP53或17p缺失和/或Ki-67增殖指数至少为50%的患者中的疗效与该药物在没有这些高风险特征的患者中的疗效一致。对于TP53或17p缺失状态，ORR和CR的or分别为1.91和1.21,DOR、PFS、OS和复发或PD的or分别为1.49、1.19、1.75和1.05。关于Ki-67增殖指数，ORR和CR的or分别为1.20和0.96,DOR、PFS、OS和复发或PD的or分别为1.40、1.24、1.24和1.45。

brexue -cel的安全性结果在高危亚组之间没有显著差异。在总体人群中，分别有11% (95% CI, 8%-14%)、29% (95% CI, 25%-33%)、15%和19%的患者出现3级或以上的细胞因子释放综合征(CRS)、3级或以上的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、延长的中性粒细胞减少症和延长的血小板减少症。当不良反应按TP53或17p缺失、无TP53或17p缺失、Ki-67增殖指数至少50%、Ki-67增殖指数小于50%、符合ZUMA-2资格标准和不符合ZUMA-2资格标准的患者分层时，分别有9%、9%、10%、8%、11%和10%的患者观察到3级或更高级别的CRS;3级或以上ICANS分别在37%、30%、23%、28%、27%和31%的患者中观察到;延长中性粒细胞减少分别在25%、13%、14%、12%、15%和16%的患者中观察到;延长的血小板减少分别占28%、16%、20%、19%、23%和14%。非复发死亡率(NRM)在所有亚组中一致，1年NRM率为8%。

在多变量调整后，Ki-67增殖指数至少为50%的患者和Ki-67增殖指数低于50%的患者之间的所有安全性结果具有可比性。关于Ki-67增殖指数，3级及以上CRS、3级及以上ICANS、延长性中性粒细胞减少症、延长性血小板减少症的or分别为0.86、1.28、0.84、0.93，感染和NRM的hr分别为1.11、1.13。

3级或以上CRS、3级或以上ICANS、感染和NRM的发生率在有无TP53或17p缺失的患者之间具有可同性。对于TP53或17p缺失状态，3级及以上CRS、3级及以上ICANS、延长中性粒细胞减少症和延长血小板减少症的or分别为1.06、1.40、2.72和2.27，感染和NRM的hr分别为1.21和1.29。

Kambhampati在报告中指出，该研究的局限性包括随访时间短，缺少关于高风险特征的颗粒数据，如诊断时套细胞淋巴瘤国际预后指数评分;复杂的染色体组型;细胞学;p53表达水平;这些都没有在CIBMTR注册中心中捕获。另一个限制是缺乏关于TP53突变和畸变的信息，因为注册表只捕获了TP53缺失状态。

这些发现为本研究中具有高危特征的患者进一步随访提供了依据。

Kambhampati总结道:“这是迄今为止最大的现实世界brexus -cel研究，进一步支持了brexus -cel在各种复发性MCL人群中的应用，包括那些具有高风险特征的患者，治疗选择有限的患者群体和标准治疗预后糟糕的患者群体。”