罕见的癌细胞群是如何导致疾病复发的

大多数与癌症有关的死亡不是从患者出现的第一个肿瘤开始的，而是来自治疗后几个月或几年重新出现的癌症。

科学家认为，一组罕见的癌细胞，称为持久细胞，可能有助于这种复发。坚持细胞只占癌细胞的一小部分：正如他们的名字所暗示的，他们坚持尽管药物治疗，可以生存在体内足够长的时间获得新的突变，使他们能够逃避药物，并最终，推动复发性肿瘤生长。

现在，哈佛医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的一组研究人员已经表明，一小部分坚持细胞，称为循环坚持细胞，不仅在接触抗癌药物时存活下来，而且即使在不断的药物治疗下，也保持生长和繁殖的能力。在他们的研究中，研究小组开发了一个新的系统来跟踪这些细胞，并用单细胞基因组学来描述它们。分析确定了可能使细胞对治疗产生抗药性的关键特征以及细胞生长的生化途径。

这项发表在8月11日《自然》杂志上的研究结果有助于解释为什么许多在实验室中显示出希望的癌症治疗在临床试验中都失败了。研究小组认为，针对这些持久细胞的新疗法可以延缓或最终防止疾病复发。

"这项工作让我们对药物治疗后细胞状态变化的动态有了前所未有的了解，"英国皇家卫生研究院细胞生物学教授、与布罗德核心研究所成员阿维夫·雷格夫共同撰写论文的高级作者琼·布鲁格（Joan Brugge）说。布鲁日说："这类信息对于制定预防治疗耐药性的战略至关重要，而这种策略严重限制了当今大多数有针对性的治疗的有效性。

Yaara Oren是英国皇家大学细胞生物学研究员、博德博士后研究员，也是该论文的主要作者，在布鲁日和雷格夫的共同指导下，他在雷格夫的实验室里主持了这项研究。

奥伦说："我们希望我们的研究能为研究人员开始确定复发患者的治疗方法提供垫脚石。

寻找坚持者

尽管科学家知道循环持久细胞的存在，但它们在坚持者中相对罕见——大约千分之五的持久细胞保留了"循环"或分裂的能力——使得它们难以分离和特征化。

为了更深入地研究持久细胞，研究小组开发了一种名为西瓜的标签系统，在显微镜下跟踪活细胞，或用单细胞基因组学对活细胞进行剖析。在系统中，红色标签标记单个细胞，随着细胞的分裂和增殖而变暗，科学家可以将循环细胞与非循环细胞分离。结合一个绿色标签，标志着特定的细胞血统，研究人员能够跟踪细胞的增殖和它们来自哪个亚型的细胞。最后，一个遗传的"条形码"——一个独特的DNA序列——标记并识别种群中可以测序的每个启动细胞。

一旦研究人员根据细胞的增殖能力对细胞进行排序，他们使用单细胞RNA测序和代谢分析来研究每个细胞在治疗下增殖能力的基础机制。

研究循环细胞

为了了解坚持细胞在药物治疗下的行为，Oren 和团队使用 FDA 批准的针对特定癌症驱动基因的药物治疗它们。

研究人员发现，循环和非循环坚持细胞遵循不同的轨迹，每个轨迹都有独特的RNA特征，揭示了基因是如何表达的。与非循环坚持者相比，循环坚持细胞表现出抗氧化基因程序的表达增加，并产生明显的代谢物集合。令他们吃惊的是，研究人员还发现，循环坚持细胞依赖于基于脂肪酸的新陈代谢，而不是葡萄糖——通常，癌细胞以糖为生。这些观察结果在多个癌细胞系、小鼠癌症模型和人类肺肿瘤样本中是一致的。

奥伦说，这些循环癌细胞的特征可以解释为什么针对坚持者的治疗可能无法防止复发。虽然治疗最初可能会减少坚持细胞的总数，但新的研究表明，同样的治疗方法可以增加循环坚持细胞的分数——这些细胞更有可能导致复发。随着更多的时间生存和增殖，这些细胞也可以获得促进耐药性的突变。

科学家们建议，专门针对循环坚持细胞的治疗方法可以证明在延缓癌症复发方面更有效。为了验证这一假设，研究人员用标准的癌症疗法与脂肪酸氧化抑制剂（助长循环坚持细胞的代谢途径）一起治疗人类肺癌细胞。在这样治疗的肿瘤中，循环坚持细胞的分数降低。

展望未来，Oren渴望看到癌场使用细胞和动物模型的持久细胞，以更好地了解这些细胞如何有助于抵抗和复发，并发现新药的目标。

奥伦说："我希望在我的有生之年，我们能够告诉病人他们已痊愈，因为他们真的没有癌细胞了。"这是雄心勃勃的，但我是乐观的。

这项工作得到了希望基金癌症研究、克拉曼细胞观察站、霍华德休斯医学研究所、米里亚姆和谢尔顿·阿德尔森医学研究基金会、乳腺癌研究基金会、国家癌症研究所和国家卫生研究院国家人类基因组研究所细胞回路中心的支持。

HMS的合著者包括迈克尔·察巴尔、亚伦·哈塔和加利特·拉哈夫。