发现可能解决ER阳性乳腺癌的候选药物

发现可能解决ER阳性乳腺癌的候选药物

由辉瑞公司领导的一个国际研究小组与莫纳什大学和澳大利亚癌症治疗合作研究中心合作，发现了一种临床前候选药物，在雌激素受体（ER）阳性乳腺癌模型中显示出抗肿瘤活性。

该研究发表在《细胞化学生物学》上，描述了一种名为“CTx-648”的高效、选择性和口服生物利用度高的“KAT6A/B”抑制剂的鉴定，这导致了对小鼠ER阳性乳腺癌模型中肿瘤生长的抑制。

研究小组还发现，CTx-648治疗导致对激素治疗耐药的肿瘤具有抗肿瘤活性，激素治疗是ER阳性乳腺癌患者的常见治疗方法。因此，CTx-648的发现为靶向ER阳性乳腺癌患者的KAT6A提供了一个令人兴奋的新机会。

莫纳什药物科学研究所（MIPS）药物化学主任、该研究的合著者Paul Supple教授说：“CTx-648是一种有效、选择性和口服生物利用度高的KAT6A抑制剂，其发现在ER阳性乳腺癌的临床前模型中显示出抗肿瘤活性，包括对激素治疗耐药的肿瘤，这令人难以置信地令人兴奋。

“KAT6A是一种酶，有助于调节体内的各种化学过程。然而，KAT6A的失调已经在几种癌症中被发现，包括乳腺癌，其中KAT6A基因可能发生扩增，“Supple教授说。

Cancer Therapeutics CRC前首席科学官、现任MIPS内MedChem Australia主任Brendon Monahan教授评论说：“乳腺癌中的KAT6A扩增与总生存期差有关，对乳腺癌患者数据集的分析表明，KAT6A扩增发生在6%-11%的肿瘤中。

“KAT6A扩增的肿瘤与较短的无进展生存期和总生存期密切相关，”Monahan教授说。

“激素疗法仍然是治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱，但最终会产生对这种疗法的耐药性，这凸显了对针对此类肿瘤的新疗法的需求。

候选药物优化中心是MIPS的五个研究主题之一，由Susan Charman教授领导，该团队在分析候选化合物的理化、代谢和药代动力学特性方面发挥了关键作用，为化合物优化的药物化学设计策略提供了信息。

Charman教授说：“与先前发现的KAT6抑制剂相比，CTx-648在效力、选择性和类药特性方面有显著改善。

Charman教授表示：“CTx-648在临床前模型（包括肿瘤消退）中显示出强大的靶向体内疗效，毒性最小，凸显了这种新疗法在治疗乳腺癌患者方面的前景。

Canthera Discovery（正式名称为Cancer Therapeutics CRC）董事总经理Alan Robertson博士说：“这项研究是团队努力的结果，包括莫纳什大学和辉瑞在内的Cancer Therapeutics CRC合作伙伴的合作是多学科团队如何协同工作可以产生不可思议的影响的一个例子。

该研究由WEHI、MIPS和Cancer Therapeutics CRC的团队领导，最初通过研究KAT6A和KAT6B是否可能成为治疗癌症的新方法，为CTx-648的发现铺平了道路。该研究于2018年发表在《自然》杂志上。

CTx-648随后由MIPS研究人员于2018年发明，是癌症治疗CRC向辉瑞公司达成的数百万美元许可协议的一部分，并导致候选药物PF-07248144于2020年进入I期临床试验。

Stupple教授说：“迫切需要新的安全有效的治疗方法来治疗ER阳性乳腺癌，该团队很高兴KAT6A抑制剂目前正在进行I期临床试验。