确定治疗癌症和年龄相关疾病药物的新靶点

确定治疗癌症和年龄相关疾病药物的新靶点

包括伦敦大学学院（UCL）研究人员在内的一组科学家已经发现了为解决癌症、纤维化和许多与年龄相关的疾病的新型治疗方法铺平道路的见解。

这项研究发表在《自然细胞生物学》上，由医学科学实验室（MRC-LMS）领导，为一类药物确定了一个新的靶点，这些药物选择性地消除已知会引起炎症的细胞。

这些被称为senolytics的药物可以消除衰老的“僵尸”细胞，这些细胞因细胞损伤或衰老而停止繁殖。虽然衰老细胞是不活跃的，但它们会继续释放可以在体内诱发炎症的蛋白质。通常，身体通过免疫系统消除衰老细胞。然而，衰老和疾病会破坏这一过程。因此，这些细胞会在体内积聚，导致慢性炎症和组织破坏。

这进一步助长了衰老过程和疾病发展，产生了更多的衰老细胞并形成了恶性循环。

通过去除衰老细胞，senolytics可以重建组织稳定性，改善许多与年龄相关的疾病的预后。

尽管临床前研究已经显示出一些有希望的结果，但目前市场上还没有senolytics，临床试验中的senolytics也有局限性，因此需要开发更有效的选择。

主要作者Jesus Gil教授（LMS衰老研究小组负责人）说：“在之前的一项研究中，我们展示了重新利用现有药物的潜力，但可供选择的药物有限。

“在这项研究中，我们通过在7000多个'可成药'基因中寻找靶点，大大扩展了我们的选择池。我们很高兴地揭示了衰老细胞以前未知的脆弱性。这为治疗与年龄有关的疾病开辟了新的可能性。

该团队使用一种称为RNA干扰（RNAi）的方法来评估影响衰老细胞存活的分子途径。RNAi通过减少基因表达来阻止蛋白质的产生。

他们筛选了靶向7000多个基因的RNAi分子，并选择了选择性杀死衰老细胞而不是正常细胞的RNAi分子。

结果，他们确定了一种称为外壳蛋白复合物I（COPI）的senolytic靶路。抑制这种负责在细胞中携带蛋白质的途径，导致衰老细胞死亡。

他们还表明，靶向这一途径改善了癌症和纤维化小鼠模型的结果。

共同作者J.P. Martinez-Barbera教授（伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所）说：“当我们在一种称为颅咽管瘤的小儿脑肿瘤的临床前模型中测试这些抗衰老剂时，我们惊讶地发现大多数衰老细胞已被杀死。

“这些结果鼓励我们进一步探索这些药物作为针对这些侵袭性肿瘤的潜在治疗方法。

基于这些发现，研究人员探索了靶向COPI通路的候选药物。虽然现有的一些药物直接干扰COPI通路，但由于它们在血液中的寿命很短，因此其有效性有限，因此被认为不适合临床使用。

LMS团队与伦敦帝国理工学院的Edward Tate教授和帝国理工学院的衍生公司Myricx Bio合作，研究了间接抑制COPI通路的另一类药物N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂（NMTi）是否可以靶向衰老细胞。结果是积极的 - NMTi 显示出强大的抗衰老作用，有效改善小鼠模型中癌症和纤维化的预后。

主要作者Jesus Gil教授说：“这项工作定义了一类新型的抗衰老药物，扩大了治疗与衰老相关的各种疾病的可能性，包括癌症，特发性肺纤维化（IPF）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

该研究为开发可以攻击癌症、纤维化和其他衰老相关疾病等重大疾病的药物开辟了一条新的机会途径。该团队现在正在期待进一步的研究和潜在的临床试验，这代表了在追求更健康老龄化方面取得的有希望的进步。