DZD8586在B细胞淋巴瘤中产生抗肿瘤活性和安全性

DZD8586在B细胞淋巴瘤中产生抗肿瘤活性和安全性

根据对 2 项正在进行的 1 期试验的分析结果，DZD8586 在经过大量预处理的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者中显示出不同剂量水平和肿瘤亚型的抗肿瘤功效和高耐受率 （NCT05844956;CTR20220558） 在 2023 年美国血液学会 （ASH） 年会和博览会期间展示。

共有 17 名患者被评估为疗效。在所有检查的剂量水平下，客观缓解率 （ORR） 为 64.7% （n = 11）;这包括 3 个完整的回答。50mg剂量的ORR为71.4%（n = 5）。

“在1期试验中，DZD8586显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，在经过大量预处理的B-NHL患者中具有可控的安全性和良好的药代动力学特征。

该研究的主要作者Yuqin Song在数据的海报展示中写道。“除了血小板减少症，3级或更高的TEAE并不常见。

复发/难治性 B-NHL 患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 （DLBCL）、慢性淋巴细胞白血病 （CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤 （MCL） 和边缘区淋巴瘤 （MZL） 患者预后较差，治疗选择有限。

DZD8586 是 LYN/BTK 的双重抑制剂，具有完全的血脑屏障穿透性。DZD8586通过靶向 LYN 和 BTK 抑制 BTK 依赖性和不依赖的 BCR 信号通路，这可能克服对共价和非共价 BTK 抑制剂的耐药性。

该药物正在 1 期 TAI-SHAN1 和 TAI-SHAN5 剂量扩展和剂量递增研究中进行评估。为了更好地了解该药物的安全性和有效性，研究人员汇总了两项试验的数据。肿瘤评估是根据国际工作组 CLL 2018 CLL、IPCG 2005 中枢神经系统淋巴瘤标准和卢加诺 2014 年其他 B-NHL 恶性肿瘤标准进行的。

TAI-SHAN5 试验由 2 个队列组成，其中 3 至 6 名患者每天接受一次 50 mg（队列 1）或 100 mg（队列 2）DZD8586。在 TAI-SHAN1 中，3 至 6 名患者分别被纳入 4 个队列中的 1 个，所有这些队列均以以下剂量每天给药一次DZD8586：10 mg（队列 1）、25 mg（队列 2）;50 毫克（队列 3）;和 100 毫克（队列 4）。

符合条件的患者包括那些对既往全身治疗进展或不耐受的患者。允许先前接触过 BTK 抑制剂。

关于基线特征，中位患者年龄为 63 岁（范围为 38-77 岁）。大多数患者为男性 （68%）、白人 （68%），ECOG 体能状态为 1 级或更高 （56%）。肿瘤亚型包括DLBCL（44%）、滤泡性淋巴瘤（16%）、MZL（12%）、MCL（12%）、继发性CNS淋巴瘤（12%）和CLL（4%）。既往治疗线的中位数为 3 线（范围 1-8），大多数患者同时接受了化疗和抗 CD20 抗体（各 96%）。

作者补充说，在B-NHL亚型中报告了抗肿瘤活性。在6例DLBCL患者中，5例（83.3%）出现肿瘤反应，其中1例为生发中心病。此外，2 例腰果壳内壳油患者中有 1 例达到部分缓解。在既往接受过BTK抑制的6例患者中，3例（50%）有反应，包括1例CLL患者和BTK的C481S突变。

MZL患者治疗期间最长的暴露时间为14.3个月，该患者仍在接受治疗并出现反应。

就所有剂量水平的安全性而言，与药物相关的TEAE包括血小板减少症（所有级别，56%;≥3,20%）、中性粒细胞减少症（所有级别，32%;≥3级，16%）、肺炎（所有级别，20%;≥3,0%）、上呼吸道感染（所有级别，16%;≥3,4%）、贫血（所有级别，16%;≥3级，0%）、丙氨酸氨基转移酶升高（所有级别，16%;≥3级， 0%）、血乳酸脱氢酶升高（所有级别，16%;分级≥3,0%）、天冬氨酸转氨酶升高（所有级别，12%;≥3,0%）、腹泻（所有级别，12%;≥3,0%）和疲劳（所有级别，12%;≥3,0%）。此外，未发生出血事件、心房扑动、心房颤动或关节痛。

关于药代动力学 （PK） 活性，DZD8586说明了所有剂量水平的剂量比例 PK 曲线。该药物以约 90 分钟的中位 Tmax 吸收，并以平均终末半衰期约 18 小时消除。与药物长半衰期的预期一致，在多次每日给药后记录了约2倍的积累。作者写道，在2例腰果壳内皮筋骨脂患者中，稳态下未结合的脑脊液与血浆浓度比值（Kpuu，CSF）分别为1.21和0.98，“表明中枢神经系统在人体中的DZD8586渗透率很高。此外，在多次服用25mg或更多剂量的DZD8586后，超过90%的持续pBTK抑制剂处于稳态。

“DZD8586表现出良好的PK特性和高CNS渗透率，”作者总结道。“药物暴露与pBTK调节之间存在良好的相关性，并计划进行2期试验，以进一步开发B-NHL中DZD8586。”