出国看病资讯追踪癌症的家谱到其根源揭示了肿瘤是如何生长的

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随着时间的推移，癌细胞可以进化成对治疗有抵抗力，更具侵略性和转移性 - 能够扩散到体内的其他部位并形成新的肿瘤。癌症进化出的这些特征越多，它就越致命。研究人员希望了解癌症如何进化这些特征，以预防和治疗致命的癌症，但是当在患者中发现癌症时，它通常已经存在了数年甚至数十年。关键的进化时刻来来去去，没有被观察到。——出国看病

怀特黑德研究所成员乔纳森·魏斯曼（Jonathan Weissman）及其合作者开发了一种跟踪癌细胞代代的方法，使研究人员能够跟踪它们的进化历史。这种谱系追踪方法使用CRISPR技术将每个细胞嵌入可遗传和可进化的DNA条形码。每次单元格分裂时，其条形码都会被略微修改。当研究人员最终收获原始细胞的后代时，他们可以比较细胞的条形码以重建每个细胞的家谱，就像相关物种的进化树一样。然后，研究人员可以利用细胞的关系来重建细胞如何以及何时进化出重要的特征。研究人员已经使用类似的方法来跟踪导致COVID-19的病毒的进化，以跟踪关注变体的起源。——出国看病

Weissman和合作者之前曾使用他们的谱系追踪方法来研究转移性癌症如何在全身扩散。在他们的最新工作中，Weissman，Tyler Jacks，麻省理工学院（MIT）的Daniel K. Ludwig学者和David H. Koch生物学教授，以及计算机科学家Nir Yosef，加州大学伯克利分校和魏茨曼科学研究所的副教授记录了他们迄今为止最全面的癌细胞史。这项研究于5月5日发表在《细胞》杂志上，追踪了肺癌细胞从第一次激活致癌突变开始的情景。这份详细的肿瘤病史揭示了对肺癌如何进展和转移的新见解，证明了谱系追踪可以提供的丰富理解。——出国看病

“这是一种以更高的分辨率看待癌症进化的新方法，”Weissman说，他也是麻省理工学院的生物学教授，也是霍华德休斯医学研究所的研究员。“以前，导致肿瘤危及生命的关键事件是不透明的，因为它们在肿瘤遥远的过去中丢失了，但这给了我们一个了解这段历史的窗口。

为了从一开始就跟踪癌症，研究人员开发了一种方法，可以同时触发细胞中的致癌突变，并开始记录细胞的历史。他们对小鼠进行了工程改造，使得当它们的肺细胞暴露于量身定制的病毒时，这种暴露会激活Kras基因中的致癌突变，并使细胞中的肿瘤抑制基因Trp53失活，并激活谱系追踪技术。在Jacks实验室开发的小鼠模型也被设计成肺癌在其中的发展与在人类中非常相似。——出国看病

“在这个模型中，癌细胞从正常细胞发育而来，肿瘤进展在其天然环境中发生较长时间。这密切复制了患者身上发生的事情，“杰克斯说。事实上，研究人员的研究结果与肺癌患者疾病进展的数据密切相关。——出国看病

研究人员让癌细胞进化几个月，然后收获它们。然后，他们使用在他们之前的工作中开发的计算方法，从修改后的DNA条形码重建细胞的家谱。他们还使用RNA测序来表征每个细胞的状态，从而测量细胞中的基因表达。有了这些信息，他们开始拼凑出这种类型的肺癌如何变得具有侵袭性和转移性。——出国看病

“揭示肿瘤中细胞之间的关系是理解其基因表达谱并深入了解侵袭性状态出现的关键，”Yosef说，他是当前工作和先前谱系追踪论文的共同通讯作者。——出国看病

肿瘤内的竞争

结果显示，同一肿瘤内细胞亚群之间存在显着差异。在这个模型中，癌细胞主要通过其基因表达的遗传性变化进化，而不是通过基因突变。某些亚群已经进化到更适合 - 在生长和存活方面更好 - 并且更具侵略性，并且随着时间的推移，它们主导了肿瘤。研究人员确定的基因通常在最健康的细胞中表达，可能是未来研究中可能的治疗靶点的良好候选者。研究人员还发现，转移仅起源于这些显性细胞群，并且仅在其进化的后期。这与其他一些癌症所提出的不同，在这些癌症中，细胞可能在其进化的早期获得转移的能力。这种洞察力对于癌症治疗可能很重要;转移通常是当癌症变得致命时，如果研究人员知道哪种类型的癌症以这种逐步的方式发展出转移的能力，他们可以设计干预措施来阻止进展。——出国看病

“为了开发更好的治疗方法，重要的是要了解肿瘤发展的基本原理，”共同第一作者Dian Yang说，他是Weissman实验室的Damon Runyon博士后研究员。“在未来，我们希望能够看到患者进入时癌细胞的状态，并能够预测癌症将如何进化，风险是什么，以及阻止这种进化的最佳治疗方法是什么。——出国看病

研究人员还发现了癌症亚群变得健康和侵略性的进化路径的重要细节。细胞通过不同的状态进化，由细胞在那个时间点具有的关键特征定义。在这个癌症模型中，研究人员发现，早期，肿瘤中的细胞迅速多样化，在许多不同的状态之间切换。然而，一旦一个亚群降落在一个特别适合和侵略性的状态，它就会停留在那里，从稳定状态主导肿瘤。此外，最终显性细胞似乎遵循两条不同路径中的一条，通过不同的细胞状态。然后，这些途径中的任何一种都可能导致进一步的进展，使癌症能够进入与转移相关的侵袭性“间充质”细胞状态。——出国看病

在研究人员彻底绘制了癌细胞的进化路径之后，他们想知道如果细胞经历额外的癌症相关突变，这些路径将如何受到影响，因此他们停用了另外两种肿瘤抑制因子中的一种。其中一个影响了细胞稳定在哪个状态，而另一个导致细胞遵循一种全新的进化途径来适应。——出国看病

研究人员希望其他人能够使用他们的方法研究有关癌症进化的各种问题，并且他们已经为自己考虑了许多问题。一个目标是通过观察癌症如何响应不同的治疗而进化来研究治疗耐药性的演变。另一个是研究癌细胞的局部环境如何塑造它们的进化。——出国看病

“这种方法的优势在于，它使我们能够以细粒度的细节研究癌症的进化，”共同第一作者，Weissman和Yosef实验室的研究生Matthew Jones说。“每当在技术或方法中从批量分析转向单细胞分析时，它都会极大地扩大我们可以获得的生物学见解的范围，我认为我们在这里看到了类似的东西。——出国看病