胶质瘤亚型可能是免疫疗法成功的秘诀

胶质瘤亚型可能是免疫疗法成功的秘诀

胶质瘤中的一个常见突变使他们对免疫疗法敏感，研究人员认为这一发现可能对所有胶质瘤患者具有更广泛的治疗意义。

根据密歇根大学健康罗格尔癌症中心的新小鼠模型发现，单个常见的基因突变或错误可能是使免疫疗法更有效地对抗神经胶质瘤的关键。

在这些脑和神经系统肿瘤的一个子集中，单个氨基酸从精氨酸转变为组氨酸引发了一系列变化——事实证明——使他们对免疫刺激疗法的治疗敏感，否则他们将在很大程度上抵抗的。

在发现了这种敏感性并绘制了潜在机制后，研究小组确定了携带该突变的肿瘤分泌的一种血液生长因子——医生已经使用这种因子来刺激白细胞的产生并降低接受化疗的患者感染的风险——有望使针对胶质瘤的治疗更有效。研究结果发表在《科学进展》上。

该研究的共同资深作者、神经外科和细胞和细胞学教授 Maria Castro 博士说：“大约十年前，人们就知道具有这种 IDH1 突变的低级别胶质瘤患者的中位生存期要长得多。” UM 的发育生物学。“我们开始试图了解原因，并看看是否存在可以利用的任何差异来更广泛地改善结果。”

在没有 IDH1 突变的神经胶质瘤小鼠模型中，给予 G-CSF（由它们的突变表亲产生的血液生长因子）后，中位生存时间增加了一倍以上。研究发现，当还加入免疫疗法时，效果甚至更加深远。

即使是低级别神经胶质瘤也是致命的，最终在接受化疗、放疗和手术联合治疗后复发。

“这是不可避免的命运，所以我们真的需要新的疗法，”卡斯特罗说。

首先，他们需要一个老鼠模型

当该团队开始时，没有任何针对这种低级别胶质瘤亚型的小鼠模型，一种具有 IDH1 突变，另两种突变总是伴随着它被发现。所以，他们开发了一个。

这样做使他们能够更好地研究突变的生物学影响以及免疫系统刺激基因疗法对有和没有突变的小鼠的影响。

该疗法称为 TK+Flt3L，用于单纯疱疹 I 型胸苷激酶加 Fms 样酪氨酸激酶配体介导的免疫刺激基因疗法，与该小组开发的疗法相同，然后部署在针对UM 的胶质母细胞瘤 (NCT01811992) 由研究共同资深作者 Pedro Lowenstein 医学博士领导，他是神经外科和细胞与发育生物学教授。

“对于非突变肿瘤，当我们用免疫疗法治疗动物时，它提高了存活率，并且在实验结束时有超过 20% 的显着数量没有肿瘤，”Lowenstein 说。“但在 IDH1 突变的小鼠中，我们看到了一个非常深远的影响——90% 的人长期存活并且没有肿瘤。”

那么最大的问题是为什么。

研究人员使用包括单细胞 RNA 测序在内的许多复杂技术发现，在非突变肿瘤中，由于肿瘤微环境中存在先前未知的免疫抑制细胞群，因此免疫疗法的效果较差。

然而，在 IDH1 突变的肿瘤中，也存在这些相同的细胞，但它们的功能不同，并且失去了免疫抑制特性，第一作者、Castro-Lowenstein 实验室的博士后研究员 Mahmoud Alghamri 博士解释说。

IDH1 中的单个氨基酸差异足以改变酶的功能并使其产生新的代谢物——2-羟基戊二酸或 2HG。

“这种代谢物的作用是引发非常深刻的表观遗传重塑——也就是说，它改变了肿瘤细胞内的基因表达，”卡斯特罗补充道。“我们发现，这会导致一种叫做粒细胞集落刺激因子或 G-CSF 的血液生长因子的产生和释放。”

正是 G-CSF 导致肿瘤微环境中免疫抑制细胞发生变化，使它们停止免疫抑制，该团队煞费苦心地拼凑起来。

工作台到床边

有了这些知识，进一步的实验表明，将 G-CSF（已在临床上用作癌症患者的免疫系统增强剂）给予非突变 IDH1 小鼠也可以提高它们的存活率。将它与免疫刺激基因疗法结合使用会产生更大的影响。

研究小组还证实，患有 IDH1 突变的神经胶质瘤的患者血液中循环的 G-CSF 水平也更高——这一线索表明，这些发现将适用于小鼠模型之外。

Lowenstein 说，下一步将致力于将这些发现转化为临床试验，以目前正在进行的使用免疫疗法/基因疗法组合的试验为基础。

“我们的研究显示了两个主要问题：IDH1 突变的患者可能会受益于免疫疗法，因为他们的肿瘤会产生 G-CSF，”他说。“并且没有突变的患者可能会从 G-CSF 和免疫疗法的联合治疗中受益。”